Somatisk hypermutation (SHM) är en mekanism genom vilken immunsystemet anpassar sig för att känna igen antigener som det inte tidigare har stött på. Denna mekanism är den dominerande metoden hos människor och gör det möjligt för cellerna i immunsystemet att diversifiera sina receptorer genom att främja mutation i de variabla regionerna av immunoglobulingenerna. Dessa regioner bildar antikropp-antigenbindningsställena och bidrar till specificitetsförmågan hos varje antikropp, vilket möjliggör speciell antigenigenkänning.
När ett främmande antigen, såsom en mikrob, kommer i kontakt med immunsystemet identifieras det som obekant av B-cellerna. B-cellerna aktiveras sedan och stimuleras att föröka sig. Under denna proliferation transkriberas och translateras DNA:t från immunglobulinets variabla region med mycket hög hastighet, ungefär 105-106 gånger snabbare än normal mutation. Denna somatiska hypermutation tillåter ett snabbt svar som är avgörande för ett effektivt immunsystem.
Somatisk hypermutation tros uppnås genom deaminering av cytosinbasen i DNA:t genom aktiveringsinducerat deaminas (AID), som omvandlar det från deoxycytidin till deoxiuracil och resulterar i nytt DNA. Detta nya DNA innehåller en uracil-guanin-felmatchning, eftersom uracil normalt förekommer i RNA, där det paras med adenin, och guanin är normalt parat med cytosin i DNA. Korrigering av denna mutation sker genom avlägsnande av ett high-fidelity DNA-reparationsenzym, uracil-DNA-glykosylas (UNG2) följt av syntes av nya DNA-strängar med DNA-polymeras. Denna process är emellertid felbenägen och kan resultera i substitution av felaktiga nukleobaser vid den ursprungliga deamineringsplatsen eller de intilliggande basparen. Detta skapar en ”hot spot” som är sårbar för insättnings- och deletionsmutationer.
Resultaten av den somatiska hypermutationen transkriberas och translateras sedan, vilket resulterar i ett stort antal B-celler som bär varierande receptorer och specificitet, som kodas av de hypermuterade regionerna. De B-celler med antikroppar som uppvisar störst affinitet för antigenet som ursprungligen stimulerade proliferation kommer sedan att differentiera till plasmaceller som kommer att producera motsvarande, affinitetsspecificerade antikroppen, såväl som till minnes-B-celler. Dessa differentieringar och affinitetsmognad kommer därefter att tillåta immunsystemet att producera ett större, mer effektivt svar om antigenet påträffas i framtiden.
Somatisk hypermutation förekommer i individuella immunceller, så den överförs endast inom den specifika cellinjen. Dessutom överförs inte mutationer till någon avkomma. Problem kan dock uppstå eftersom somatisk hypermutation även involverar celler som autoselektion mot organismernas egna celler. Om det finns ett misslyckande i denna process, kan en autoimmun respons provoceras.