Ett fosfodiesteras är en typ av enzym som katalyserar klyvningen av fosfatkopplingen av nukleotidsträngar som DNA eller RNA. Många enzymer kan utföra denna reaktion. Termen används emellertid vanligtvis för fosfodiesteraser som klyver cykliska nukleotider som är viktiga för att överföra signaler inom cellen. Dessa enzymer är kända som cykliska nukleotidfosfodiesteraser (PDE). Fosfodiesterashämmare kan användas som läkemedel och används kommersiellt för att behandla manlig erektil dysfunktion och andra tillstånd.
En nukleotid är en förening som har en aromatisk bas som innehåller kväve, ett socker som antingen är ribos eller deoxiribos och en fosfatgrupp. DNA och RNA är långa strängar av nukleotider med varje nukleotid kopplad sekventiellt till nästa och är polymerer. En fosfatbindningsbindning är en viktig del av polymerisationen av dessa nukleotidkedjor. Cykliska nukleotider har två fosfatgrupper kopplade till en ribosgrupp på två olika platser. Detta gör föreningen cyklisk, vilket gör att den kan binda proteiner annorlunda.
De två cykliska nukleotiderna i alla celler är cyklisk AMP (cAMP) och cyklisk GMP (cGMP). De har en enda bas av adenin respektive guanin. Dessa föreningar reagerar i många olika cellulära processer och är kända som sekundära budbärare. Den första signalen vidarebefordras från utsidan av cellen genom bindning av ett hormon eller signalsubstans. Denna bindning utlöser sedan en ökning av cAMP- eller cGMP-koncentrationer, vilket kraftigt förstärker storleken på den ursprungliga signalen.
Cykliska nukleotidfosfodiesteraser bryter ner den cykliska nukleotiden genom att klyva en fosfatbindning som håller nukleotiden cyklisk. Detta är känt som fosfodiesterbindningsklyvning och orsakar nedbrytning av den cykliska nukleotiden. Denna nedbrytning reglerar varaktigheten, lokaliseringen och amplituden av föreningens signalering.
Det finns många typer av denna klass av fosfodiesteras, specialiserade för olika funktioner. Från och med 2010 är däggdjur kända för att ha 11 familjer av cykliska nukleotidfosfodiesterasgener. Gener utgör ritningen för proteinproduktion, och det uppskattas att det finns mer än 50 olika cykliska fosfodiesterasproteiner i däggdjursceller.
PDE:erna skiljer sig åt i många aspekter, inklusive deras biokemiska egenskaper och vilken cyklisk nukleotid de kan verka på. Dessa är en del av kriterierna som används för att tilldela dem till familjer. Vissa bryter bara ned cAMP, medan andra bara påverkar cGMP. Andra PDE kan bryta ned båda dessa cykliska nukleotider.
Mångfalden av reaktioner som påverkas av dessa enzymer gör dem till lovande mål för läkemedelsbehandling. Hämning av PDE förlänger reaktionen som förmedlas av den cykliska nukleotiden. Den mest framträdande typen av cyklisk nukleotidfosfodiesterashämmare är den som påverkar Family Five, som hämmar cGMP-nedbrytning. Dessa läkemedel är sildenafil, mer känd som Viagra; tadalafil, även känd som Cialis; och vardenafil, mer känd som Levitra. Denna grupp av fosfodiesterashämmare används för att behandla manlig erektil dysfunktion – och på senare tid, andra tillstånd som högt blodtryck.
Däremot används hämmare av familj tre för att behandla akut hjärtsvikt. Denna typ av enzym ökar aktiviteten av cAMP och hämmas av cGMP. Dessa läkemedel är milrinon, varumärket Primacor™ och inamrinon, även känt som Inocor. Cilostazol, liksom Pletal, är ett annat läkemedel i denna klass och används för att behandla perifer artärsjukdom.
Funktionerna hos många av de nyupptäckta cykliska nukleotidfosfodiesterasfamiljerna är okända. Nyligen arbete har identifierat inflammation som ett område för reglering som kan involvera några av dessa enzymer. Detta tyder på att det kommer att finnas många fler mål för sjukdomsintervention när biokemin och funktionen hos dessa enzymer blir bättre förstådda.