Betydelsen av blodgrupp för en blodtransfusion ligger i risken för att donatorblod klumpar sig i mottagarens blodomlopp, en process som kallas agglutination. Klumpningen av de röda blodkropparna kan orsaka allvarliga toxiska reaktioner, som ofta leder till döden hos personen som får transfusionen. Agglutination är en immunsysteminducerad reaktion som sker i närvaro av antikroppar som bildas mot donatorns röda blodkroppar. För att lindra agglutination måste givarens och mottagarens blodtyper vara kompatibla.
Blodtyper bestäms av närvaron av olika proteinmolekyler, framför allt antigener och antikroppar. Antikroppar finns i blodplasman, som är det flytande substratet för de röda blodkropparna, de syrebärande komponenterna i blodet. Antigener finns på ytan av varje röd blodkropp. Varje individ har olika kombinationer av dessa antigener och antikroppar. Vilken kombination som finns beror till stor del på ärftlighet. Av denna anledning sker många blodtransfusioner mellan givaren och syskon, föräldrar eller andra nära familjemedlemmar.
Blodgruppen för en blodtransfusion kategoriseras av ABO:s blodtypsystem. Inom detta system klassificeras blod i fyra grupper: A, B, AB och O. Individer som har blodgruppen A har A-specifika antigener på ytan av sina röda blodkroppar och har även B-specifika antikroppar i blodet plasma. Samma mönster gäller för individer med B-blodgruppen; de har B-specifika antigener på sina röda blodkroppar och A-specifika antikroppar i sin plasma. Individer med en AB-blodgrupp har både A- och B-antigener på sina röda blodkroppar och inga antikroppar i plasman, medan O-blodgruppsindivider inte har några som helst antigener, utan har både A- och B-antikroppar i sin plasma.
Blodtyp för en blodtransfusion är också viktig med avseende på ett annat specifikt antigen, Rh, som också fäster på ytan av röda blodkroppar. Detta antigen kallas en faktor. Individer som har Rh-antigenet kallas Rh-positiva (Rh+) och de som inte har det kallas Rh-negativa (Rh-). Rh-blodgruppen för en blodtransfusion noteras eftersom en person med Rh-blod inte har motsvarande Rh-antikroppar i sin plasma. Om denna person skulle få blod från en Rh+-givare kan en toxisk reaktion sannolikt inträffa.