Ada banyak penyakit yang dapat berdampak negatif pada limpa, biasanya menyebabkan limpa membesar, suatu kondisi yang dikenal sebagai splenomegali. Berbagai infeksi, termasuk bakteri, virus, dan parasit, sering menjadi penyebab pembesaran limpa. Penyakit limpa lainnya yang paling umum adalah penyakit sel sabit, yang dapat menyebabkan splenomegali serta asplenia, di mana organ berhenti berfungsi dengan baik. Beberapa jenis kanker juga dapat menyebabkan masalah pada limpa. Kista dan tumor juga dapat terbentuk di sana, yang dapat menyebabkan pembesaran dan masalah dengan fungsi yang benar.
Banyak jenis infeksi dapat menjadi penyakit limpa, yang menyebabkan pembesaran organ. Salah satu virus umum yang mempengaruhi limpa adalah virus Epstein-Barr, yang menyebabkan mononukleosis; virus ini dapat menyebabkan splenomegali dan membuat limpa lebih mudah pecah. Virus lain yang dapat memperbesar organ adalah hepatitis. Malaria, yang disebabkan oleh infeksi parasit, juga dapat berdampak negatif pada limpa. Beberapa infeksi bakteri, seperti brucellosis atau endokarditis bakteri, juga bisa menjadi penyebabnya.
Suatu kondisi yang sering sulit pada limpa adalah penyakit sel sabit. Salah satu fungsi utama limpa adalah membersihkan sel-sel yang rusak dari darah. Dengan gangguan ini, sel darah merah mudah pecah dan limpa dapat membesar dan bekerja terlalu keras untuk membersihkan sisa-sisa kotoran dari aliran darah, terutama selama serangan akut penyakit. Beberapa penyakit limpa lain yang dapat menyebabkan masalah karena sel darah berbentuk tidak normal termasuk kelainan herediter spherocytosis dan elliptocytosis. Ini juga bisa menjadi akibat dari anemia hemolitik, gangguan di mana sel-sel darah merah tubuh rusak dan mati secara tidak normal.
Beberapa kanker dapat dianggap sebagai penyakit limpa juga, karena dapat menyebabkan splenomegali. Misalnya, leukemia, yang menyebabkan peningkatan signifikan pada sel darah yang belum matang atau abnormal dalam tubuh, dapat menyebabkan limpa membesar saat mencoba memproses darah. Limfoma tertentu dapat berdampak negatif pada limpa juga.
Limpa juga bisa membesar atau mengalami kesulitan berfungsi jika dipengaruhi oleh berbagai jenis pertumbuhan. Tumor dapat terbentuk di limpa; mereka mungkin jenis jinak seperti hemangioma atau jenis kanker seperti hemangiosarcomas. Organ juga dapat mengembangkan kista. Kadang-kadang nodul inflamasi, yang dikenal sebagai granuloma, dapat terbentuk di sana karena kondisi yang dikenal sebagai sarkoidosis.