Malaria telah lazim di banyak daerah tropis dan subtropis di dunia – daerah yang merupakan penduduk asli masyarakat di mana penyakit anemia sel sabit lazim. Pengamatan ini memunculkan hubungan antara anemia sel sabit dan malaria. Para peneliti juga telah menegaskan bahwa orang dengan sifat sel sabit, yang bukan penyakit sebenarnya, menunjukkan resistensi yang lebih besar untuk mengembangkan malaria daripada orang tanpa penyakit atau sifat tersebut, sehingga membangun hubungan lain antara kedua penyakit ini. Beberapa ilmuwan juga percaya bahwa informasi ini membuktikan kerja teori seleksi alam. Mereka menyimpulkan bahwa evolusi menghubungkan anemia sel sabit dan malaria secara positif dengan menunjukkan bahwa kemampuan tubuh untuk mengembangkan sel darah merah yang cacat atau berbentuk sabit membuat populasi asli daerah tropis “cocok” untuk bertahan hidup.
Meskipun tidak diketahui secara pasti bagaimana orang dengan sifat sel sabit lebih mampu melawan malaria, para peneliti percaya bahwa sejumlah faktor terlibat. Misalnya, sel darah merah seseorang dengan sifat tersebut mungkin menjadi sabit ketika tekanan oksigen rendah dalam darah vena, yaitu darah di dalam vena. Diduga infeksi sel darah merah dengan parasit penyebab malaria juga menyebabkan tekanan oksigen rendah dan menyebabkan sabit. Sel darah berbentuk sabit dapat dilihat oleh sistem kekebalan sebagai penyerbu dan dihancurkan sebelum parasit memiliki kesempatan untuk menyerang sepenuhnya. Beberapa juga menyarankan bahwa parasit yang bertanggung jawab untuk malaria mungkin dihancurkan secara langsung di dalam sel sifat sabit itu sendiri.
Beberapa orang, bagaimanapun, telah memperdebatkan hubungan antara anemia sel sabit dan malaria. Fakta bahwa seseorang dengan sifat sel sabit umumnya memiliki resistensi genetik terhadap malaria sama sekali tidak berarti bahwa dia kebal terhadap parasit yang menyebabkan penyakit tersebut. Orang seperti itu memiliki kemungkinan 25 persen atau lebih tinggi untuk meninggal karena malaria dan meninggal karenanya. Ini adalah salah satu dari banyak fakta yang menyebabkan beberapa dokter, peneliti, ilmuwan, dan orang awam menolak teori seleksi alam yang menghubungkan kedua penyakit tersebut. Seleksi alam akan gagal mempertimbangkan migrasi penduduk asli daerah tropis dan subtropis di seluruh dunia ke wilayah seperti Eropa dan Amerika Utara, di mana malaria tidak pernah lazim seperti dulu di iklim hangat dan lembab.
Penderita penyakit sel sabit biasanya berakhir dengan kematian dini akibat perkembangan sel darah merah cacat yang diperkenalkan melalui perlindungan evolusi yang seharusnya. Pertimbangan lain yang menyebabkan perselisihan mengenai hubungan alami dan menguntungkan antara anemia sel sabit dan malaria adalah fakta bahwa makanan asli yang kaya akan zat yang disebut tiosianat, seperti singkong dan ubi Afrika, adalah makanan pokok di Afrika. Tiosianat telah terbukti menjadi agen anti-sabit, dan selama makanan ini dimakan sebagai makanan pokok, penyakit sel sabit hampir tidak diketahui. Jika sel darah berbentuk sabit bermanfaat dalam membantu mencegah malaria, pertanyaan mengapa makanan dengan sifat anti-sabit alami menjadi makanan pokok di daerah malaria telah menyebabkan beberapa orang meragukan hubungan alami yang bermanfaat antara kedua penyakit tersebut.