Secara global, golongan darah umum yang paling langka secara keseluruhan adalah AB negatif, diikuti oleh B negatif. Di luar sistem pengelompokan umum, ada banyak golongan darah lain yang jarang atau hanya spesifik untuk kelompok demografis yang sempit. Ada juga beberapa penyakit dengan antigen langka atau bermutasi, yang merupakan molekul sinyal permukaan pada sel darah, yang memberikan individu golongan darah yang sangat unik.
Sistem kategorisasi yang paling banyak digunakan untuk darah adalah sistem pengelompokan ABO, yang mengklasifikasikan darah menurut keberadaan antigen permukaan A dan B. Individu memiliki dua alel, atau unit urutan gen, yang masing-masing biasanya mengkode antigen A, B antigen, atau tidak keduanya, yang disebut sebagai O. Mereka yang memiliki satu salinan A atau B dan satu salinan O masih dikatakan bergolongan darah A atau B, sedangkan hanya mereka yang memiliki dua salinan O yang dikatakan memiliki golongan darah O. Meskipun demikian, golongan darah O adalah yang paling umum, sedangkan AB adalah golongan darah yang paling langka.
Selain itu, sistem pengelompokan Rhesus (Rh) mengklasifikasikan darah berdasarkan apakah sel darah memiliki faktor Rh atau tidak, antigen lain yang biasa ditemukan pada permukaan sel. Di Amerika Serikat, misalnya, hanya sekitar 18% orang kulit putih Amerika, 7.3% orang Afrika-Amerika dan Amerika Hispanik, dan 2% orang Asia-Amerika memiliki Rh negatif. Persentase sisa populasi Amerika Serikat adalah Rh positif dan mengandung antigen. Ketika dikombinasikan dengan sistem ABO, AB negatif dan B negatif adalah golongan darah keseluruhan yang paling langka.
Di luar sistem pengelompokan sederhana ini yang berlaku untuk sebagian besar populasi, ada lebih dari 600 antigen permukaan khusus lainnya. Individu dalam kelompok etnis tertentu akan memiliki lebih banyak kesamaan sehubungan dengan antigen ini, dan beberapa kelompok tertentu mengalami golongan darah yang lebih langka. Inilah sebabnya mengapa donor darah dan transfusi dari pasien dengan latar belakang etnis yang sama dapat mengurangi kemungkinan komplikasi atau penolakan.
Ada juga beberapa penyakit yang dapat menyebabkan beberapa ekspresi golongan darah yang paling langka, termasuk Sindrom McLeod, kelainan genetik, atau tidak adanya antigen Duffy, yang lebih sering terjadi pada populasi yang mengalami tingkat malaria yang lebih tinggi. Mungkin juga golongan darah seseorang berubah sepanjang hidupnya. Transfusi dan transplantasi darah, terutama transplantasi sumsum tulang, secara bertahap dapat mengubah golongan darah seseorang menjadi golongan darah donor. Transplantasi sumsum tulang mengandung prekursor yang pada akhirnya akan membentuk sel darah baru, meningkatkan konsentrasi golongan darah donor dari waktu ke waktu.