Kisah di balik Amandemen ke-25 Konstitusi AS dimulai dengan salah satu bab paling menyedihkan dalam sejarah Amerika, pembunuhan Presiden John F. Kennedy pada tahun 1963. Amandemen tersebut juga dipengaruhi oleh peningkatan kapasitas teknologi medis. Situasi tersebut menimbulkan pertanyaan tentang apa yang akan dilakukan negara jika seorang presiden dalam keadaan koma, atau dengan cara lain hidup, tetapi tidak mampu memenuhi tugasnya. Ini membahas tindakan yang akan diambil jika negara perlu segera mengganti presiden yang tidak mampu bertindak.
Sudah jelas bahwa wakil presiden akan menjadi presiden jika presiden meninggal saat menjabat. Ketua DPR dan presiden pro tempore Senat berada di urutan berikutnya untuk mengambil alih jika sesuatu terjadi pada presiden dan wakil presiden. Situasi kurang jelas tentang hak-hak wakil presiden jika presiden tidak mati, tetapi tidak bisa melayani. Selain itu, undang-undang tidak jelas tentang apa yang harus dilakukan jika wakil presiden meninggal di kantor, dan jika presiden dapat menunjuk seseorang untuk mengambil alih posisi.
Amandemen ke-25 memberikan kekuasaan tertentu kepada Presiden Amerika Serikat, dan kepada pejabat kepala cabang eksekutif, selain untuk menyeimbangkan kekuasaan dengan memberikan hak memutuskan kepada cabang legislatif (Kongres). Pertama, jika seorang wakil presiden lumpuh atau meninggal saat menjabat, presiden memiliki hak untuk menunjuk seseorang yang baru menjabat yang akan dikukuhkan dengan suara mayoritas di Senat dan Dewan Perwakilan Rakyat. Itu juga membuat jelas dan implisit bahwa wakil presiden adalah penerus alami presiden, dan ketika menjabat, ia memiliki hak untuk menunjuk seorang wakil presiden baru, yang juga harus dikonfirmasi oleh DPR dan Senat. Selain itu, presiden dapat mengajukan kepada Kongres bahwa dia tidak dapat dengan setia menjalankan tugasnya dan mengundurkan diri dari jabatannya, menyerahkan kursi kepresidenan kepada wakil presiden.
Bagian terakhir dari amandemen juga memberikan wakil presiden dan Kongres, atau mayoritas kepala eksekutif di kabinet, kemampuan untuk memberhentikan seorang presiden dari jabatannya jika dia dalam beberapa hal tidak mampu memenuhi pekerjaan itu. Wakil presiden dan kepala eksekutif harus mengajukan permintaan agar Presiden Amerika Serikat dicopot dari jabatannya, dan baik Senat maupun DPR harus memberikan suara pada tindakan tersebut. Presiden hanya dapat diberhentikan jika Senat dan DPR menyetujui permintaan tersebut dengan mayoritas dua pertiga.
Banyak yang telah dibuat dari bagian terakhir ini, terutama atas dasar fiksi. Film seperti Air Force One dan acara televisi seperti 24 dan The West Wing telah mengeksplorasi klausa keempat ini dari berbagai sudut untuk tujuan dramatis. Ada beberapa contoh di mana klausa ini pernah dipertimbangkan, dan tidak ada contoh di mana klausa ini benar-benar digunakan. Presiden Richard Nixon menggunakan ketentuan-ketentuan yang termuat dalam bagian ketiga Amandemen ke-25 untuk mundur dari jabatannya dengan pengunduran dirinya.
Apa yang dapat dikatakan tentang amandemen tersebut adalah bahwa itu bertujuan untuk mengatasi situasi darurat di mana seorang presiden mungkin perlu diberhentikan dari jabatannya. Ini juga menjelaskan bagaimana seseorang yang mengambil alih presiden diizinkan untuk memilih penggantinya. Meskipun ini adalah amandemen yang berguna, itu bukanlah amandemen yang diinginkan oleh pemerintah atau rakyat Amerika untuk digunakan.