Flu babi dan flu musiman dapat hidup berdampingan selama musim flu, tetapi ada beberapa perbedaan di antara keduanya, dari bagaimana virus menyebar hingga berapa lama akan dirasakan pada mereka yang tertular; ada juga perbedaan bagaimana sistem kekebalan bereaksi terhadapnya. Mungkin perbedaan yang paling penting adalah bahwa flu musiman dapat diperkirakan menginfeksi populasi pada waktu yang relatif teratur, tetapi tidak ada cara untuk mengetahui kapan, di mana, atau seberapa parah flu babi itu.
Satu varietas influenza dapat diandalkan untuk membuat putaran tahunan di seluruh populasi. Tergantung pada daerahnya, wabah flu musiman terjadi dengan beberapa jenis keteraturan; prediktabilitas ini memberi individu waktu untuk diimunisasi sebagai tindakan pencegahan. Ketika flu babi tiba-tiba bermutasi untuk membuat lompatan dari babi ke manusia, organisasi kesehatan sebagian besar tidak siap untuk itu, karena tidak ada cara untuk memprediksi wabah tersebut.
Karena jenis flu musiman begitu tersebar luas, tubuh manusia telah mampu mengembangkan beberapa bentuk antibodi untuk memerangi infeksi. Kekebalan ini tidak lengkap, dan individu biasanya mengembangkan gejala selama beberapa hari; mereka yang tertular flu babi, bagaimanapun, terkena virus yang belum pernah ada dalam populasi manusia sebelumnya. Karena ini adalah penyakit baru, tidak ada resistensi alami terhadapnya, dan orang-orang sangat rentan terhadap semua gejalanya.
Gejala flu babi dan flu musiman mirip dan terdiri dari nyeri tubuh yang sama, demam, batuk dan sakit tenggorokan. Namun, pada flu babi, gejala-gejala ini lebih melemahkan; bertahan lebih lama; dan dapat lebih sering termasuk gangguan pencernaan, seperti mual, diare dan muntah. Anak-anak lebih rentan menderita komplikasi dari kedua jenis flu tersebut, sedangkan orang tua sebenarnya kurang rentan terkena kasus flu babi yang parah.
Ada juga perbedaan di mana flu babi dan flu musiman berasal. Virus yang menyebabkan flu musiman adalah virus manusia, yang berarti virus ini bersirkulasi terutama melalui populasi manusia. Flu babi berkembang pada babi ketika seekor hewan terjangkit lebih dari satu jenis flu, seperti flu babi dan virus flu manusia. Ketika virus ini hadir pada hewan yang sama pada saat yang sama, mereka dapat mengalami mutasi yang memungkinkan mereka menyebar melalui salah satu spesies. Karena flu babi dan flu musiman memiliki asal-usul yang berbeda, maka ada berbagai vaksinasi yang tersedia untuk melawan setiap jenis flu.