Som med all mat som i huvudsak består av rent fett, finns det fortfarande hälsoproblem förknippade med margarin, särskilt om det äts i stora mängder. Ett av de största potentiella problemen är den ökade risken för hjärtsjukdomar. Många sorter innehåller höga nivåer av mättade fetter och farliga transfetter, som är kända för att sänka nivåerna av nyttigt högdensitetslipoprotein (HDL) kolesterol och öka nivåerna av den skadliga typen som kallas low-density lipoprotein (LDL).
När smör blev förknippat med hälsorisker som hjärtsjukdomar på grund av dess höga halter av mättat fett och kolesterol, var det många som letade efter ett alternativ. Ofta skulle individer byta till margarin, som ofta inte har något kolesterol och åtminstone lägre nivåer av mättat fett än smör och ofta färre kalorier. Anledningen till att det inte finns något kolesterol är att margarin tillverkas av stelnat vegetabiliskt fett istället för animaliska källor. Allteftersom tiden gick började hälso- och sjukvårdspersonal notera hälsoproblem som ökad risk att utveckla hjärtsjukdomar för individer som också konsumerade margarin.
Forskare har funnit att risken för hjärtsjukdomar i samband med margarin beror på närvaron av transfettsyror, även kända som transfetter. Dessa ämnen bildas i processen att stelna den vegetabiliska oljan och har kopplats till flera hälsoproblem. Fasta stickor har mycket högre halter av transfetter än mjukare pålägg. Transfetter har visat sig ha en negativ effekt på kolesterolnivåerna, en stor hjärtsjukdomsindikator, även om margarin faktiskt inte innehåller kolesterol. Transfetterna sänker nivåerna av bra HDL-kolesterol och ökar mängden skadligt LDL-kolesterol som finns i kroppen.
En annan bidragande faktor till hjärtsjukdomsrisken i samband med margarin är mängden mättat fett som finns i många märken. Även om det finns mindre mättat fett än smör, kan höga halter förekomma i vissa margarinprodukter. Mängderna av dessa ohälsosamma ämnen kan variera kraftigt beroende på tillverkare. Som regel är det en bra idé för konsumenter att leta efter produkter med låga halter av mättat fett och komma ihåg att använda dem med måtta.
Många tillverkare har tagit bort så mycket transfett som möjligt från sina produkter, och många margarintyper tillverkas nu också av omättade fetter som oliv- eller rapsolja. Produkter med reducerat mättat fett och inget transfett är mindre skadliga än andra, men bör ändå bara konsumeras med måtta. Att konsumera stora mängder av någon fet mat ökar sannolikt chanserna att utveckla hjärtsjukdom, men att begränsa konsumtionen till små mängder omättat fett minskar denna risk.