Smärta är ett av de svåraste orden att definiera. Det kan komma med många känslor – värkande, brännande, rivande, stickande – och i olika svårighetsgrader, men en egenskap som de flesta kan hålla med om är att smärta är obehagligt. I många fall kan man åtminstone göra en välgrundad gissning på källan till en smärta. Placeringen av vissa typer som ledsmärtor kan dock göra identifieringen svår. Vidare orsakar många tillstånd en generaliserad typ av smärta som till en början kan tyckas oidentifierbar. Åkommor som kan orsaka oförklarlig smärta inkluderar nervdysfunktion, en autoimmun sjukdom, näringsbrist och somatoform smärta eller andra psykologiska källor.
Inflammatoriska sjukdomar, särskilt runt skelett och leder, kan orsaka svullnad och irritation. Eftersom dessa åkommor uppstår inuti kroppen kan smärtan till en början verka oförklarlig. Sådan inflammation är ofta resultatet av en mindre skada eller en infektion. Den associerade värken kan spridas längs benen, vilket gör det svårt att lokalisera källan till smärtan, vilket leder till till synes oförklarlig smärta.
Vissa sjukdomar som autoimmuna sjukdomar och cancer kan också härja känsliga inre strukturer. I det förra fallet gör tillstånd som lupus det svårt för kroppens defensiva vita blodkroppar att skilja mellan skadliga ämnen och normala kroppsvävnader. Som ett resultat attackerar immunsystemet faktiskt kroppen, vilket sannolikt kommer att resultera i smärta. Cancerceller har en liknande skadlig effekt på friska vävnader, särskilt när sjukdomen sprider sig och invaderar olika kroppsområden. Allt från körtlar till blodkärl kan bli föremål för dessa allvarliga tillstånd, och en hel uppsättning komplikationer skapas i sin tur för kroppen, inklusive oförklarlig smärta.
En annan viktig källa till smärta i frånvaro av en uppenbar orsak är nervfel. Nervändar kan tändas fel och orsaka efterföljande stickningar eller brännande känsla. Dessa periodiska obehag kan uppstå var som helst på kroppen och kan förvärras på natten eller genom beröring. Underliggande tillstånd som diabetes, celiaki och autoimmuna sjukdomar kan leda till nervskador. I vissa fall är exakta orsaker till dessa tillstånd okända.
Att beröva kroppen på viktiga näringsämnen kan också försvaga olika områden, vilket leder till till synes oförklarlig smärta. D-vitaminbrist, till exempel, kan göra benen sköra och mer mottagliga för slitage och associerade smärtor. Andra brister kan påverka muskler och hud.
Ett av kroppens mest mystiska och mest trafikerade organ, hjärnan, är ytterst ansvarig för all smärta, vare sig det är förklarad smärta eller oförklarlig smärta. Detta organ skickar och tar emot de signaler som kroppen känner igen som smärta. Ibland kan hjärnan skicka dessa signaler av misstag, även om det exakta resonemanget för detta svar till stor del är ett mysterium. Fibromyalgi är ett tillstånd som tros delvis orsakas av känsliga smärtreceptorer i hjärnan, och det kännetecknas av extrem trötthet och smärta efter applicerat tryck. Dessutom kan vissa psykologiska faktorer som stress och depression förändra hjärnans kemi och bidra till värk, smärta och allmänt illamående.