I nästan alla fall är den vanliga syfilisbehandlingen antibiotikumet penicillin, närmare bestämt bensylpenicillin eller penicillin G som det oftast kallas. Parenteralt penicillin, vilket betyder penicillin administrerat genom injektion eller intravenöst, används vanligtvis istället för penicillin administrerat oralt. Olika doser av penicillin G används beroende på sjukdomsstadiet. Ofta krävs bara en dos penicillin för att behandla de tidiga stadierna av syfilis. Patienter som är mycket allergiska mot penicillin kan få andra antibiotika, såsom tetracyklin, men det finns en viss oro för deras effektivitet.
Penicillin som används för att behandla sjukdomar kommer från Penicillium-svamparna. Medan flera arter av denna svamp finns, är Penicillium chrysogenum den som används för att behandla bakterieinfektioner som syfilis. Förutom syfilisbehandling är penicillin standard antibiotikabehandling för andra sexuellt överförbara sjukdomar som gonorré och klamydia.
Syfilis fortskrider i tre stadier: primär, sekundär och tertiär syfilis. Varje stadium identifieras av hur lång tid efter den första sammandragningen av sjukdomen. Primär syfilis inträffar i allmänhet under den första månaden efter att ha drabbats av sjukdomen, sekundär inträffar under de kommande två till sex månaderna, medan tertiär syfilis sätter in efter sex månader. Patienter som får syfilisbehandling i tidiga skeden är mindre benägna att få långtidseffekter.
Andra kategorier av syfilis inkluderar latent syfilis, som inte har några yttre tecken på sjukdomen, och neurosyfilis, som involverar infektion i det centrala nervsystemet. Neurosyfilis är särskilt vanligt hos patienter infekterade med HIV-viruset. Det är viktigt att ett stadium måste identifieras när man ordinerar rätt dos penicillin för syfilisbehandling.
Standardbehandlingen för primär, sekundär och tidig latent syfilis är en enkeldos penicillin. Tertiär och sen latent syfilisbehandling innebär vanligtvis veckodoser av penicillin som administreras under tre veckor. Patienter med neurosyfilis kräver mer intensiv behandling; penicillin ges vanligtvis intravenöst i upp till 14 dagar. HIV-positiva patienter som också testar positivt för syfilis har en högre frekvens av neurologiska komplikationer och bör kontrolleras för dessa oftare. Efter att syfilis har behandlats framgångsrikt finns det ingen risk för överföring av sjukdomen.
Det är viktigt att notera att syfilisbehandling, särskilt i sekundärstadiet och med HIV-patienter, kan orsaka biverkningar. Vissa patienter drabbas av en så kallad Jarisch-Herxheimer-reaktion, som kan uppstå när gifter frigörs av bakterierna när de dör. Huvudvärk, feber och muskelvärk är vanligt med denna reaktion, men försvinner vanligtvis efter några timmar. Denna reaktion kan behandlas med receptfria smärtstillande medel.