Som med stora delar av den amerikanska sydväst, tillhörde området kring det som nu är Los Angeles en gång i tiden Spanien. Officiellt bosatte sig 1781, det ursprungliga namnet på vad som nu är Los Angeles var El Pueblo de la Reina de Los Angeles, eller ”The Town of the Queen of Angels” på spanska. Pueblon blev så småningom en ciudad, eller stad, vilket gjorde Los Angeles till änglarnas stad. Namnet har funnits med sedan dess.
Ursprungligen hem till indianstammar, passerade de första européerna genom Los Angeles under 16-talet när en expedition skickad av vicekungen i Nya Spanien ursprungligen gjorde anspråk på området i det som nu är södra Kalifornien för det spanska imperiet. Det var inte förrän 200 år senare som staden faktiskt var bosatt, men när den nya guvernören i Kalifornien, Felipe de Neve, skickade en grupp känd som Los Pobladores, bosättarna, för att söka efter områden som kunde vara lämpliga för bosättning. Los Pobladores var en grupp på 12 familjer från de mexikanska delstaterna Sonora och Sinoloa. På deras rekommendation beordrade guvernören att området som nu är känt som Los Angeles skulle bosättas i en pueblo eller stad.
Pueblon fick namnet El Pueblo de la Reina de Los Angeles på grund av dess närhet till floden med samma namn – El Rio de Nuestro Senora La Reina de Los Angeles, eller The River of Our Lady the Queen of Angels. Det finns en viss kontrovers om huruvida det ursprungliga namnet på både floden och staden även inkluderade de Porciuncula, efter en liten italiensk kyrka. Vanlig uppfattning verkar vara att orden ursprungligen var en del av namnet; forskare verkar dock inte hålla med.
Oavsett om namnet ursprungligen inkluderade detta element eller inte, verkar det som om både staden och floden av änglar har fått sitt namn för att hedra helgedomen, som finns på slätten nedanför Assisi i Italien till Jungfru Maria, Santa Maria degli Angeli — annars känd som ”Our Lady of the Angels”. Det var inte ovanligt, på den tiden, att namnge nya bosättningar, eller erövringar, efter framstående religiösa eller politiska personer. Så småningom växte området och blev staden Los Angeles 1850. Från den tidpunkten har staden ofta kallats för ”änglarnas stad”.