Det andra kinesisk-japanska kriget (1937-1945), som utkämpades mellan Kina och Japan, var det största kriget i Asien på 20-talet. Spänningen som ledde till det hade sina rötter i det första kinesisk-japanska kriget, som ägde rum nästan tre decennier tidigare. I det första kinesisk-japanska kriget erövrade Japan Taiwan och Korea, som tidigare varit under kinesisk kontroll. År av motstridiga nationell politik satte dessa två stormakter i konflikt – Japans imperialistiska dominans satte ett förbittrat nationalistiskt Kina i defensiven, och instabiliteten i regionen bidrog till fientligheterna. Även känt som motståndskriget mot Japan för kineserna, och som Japan-Kina-kriget mot Japan, började det andra kinesisk-japanska kriget med flera år av spridda strider och incidenter som så småningom ledde till ett fullständigt krig som inte skulle ta slut fram till kulmen på andra världskriget.
Efter det första kinesisk-japanska kriget gick också en järnväg i Korea som användes för att förse japanska trupper genom delar av Manchuriet, som var en källa till en del av dessa förnödenheter. 1931 attackerade några japanska trupper kinesiska trupper i området och använde en falsk attack mot järnvägen som ursäkt. Striderna spred sig och snart kontrollerade Japan en stor del av Manchuriet. Japan döpte om området till Manchukuo och satte en symbolisk kinesisk regering på plats, men bakom kulisserna behöll den japanska armén makten. Mellan 1933 och 1935 etablerade Kina två demilitariserade zoner runt Manchukuo, ett tecken på att motståndet försvagas.
Efter det japanska erövrandet av Manchukuo inledde Japan och Kina enstaka strider med varandra, men striderna spred sig 1937 efter att några kinesiska trupper attackerat japanska trupper nära Peking. De flesta historiker är överens om att det andra kinesisk-japanska kriget började på allvar vid denna tid. Strax efter det erövrade Japan snabbt de viktigaste kuststäderna och kinesiska trupper drog sig tillbaka, till stor del på grund av deras försörjningsbrister, dålig utbildning och militär korruption.
Senare samma år erövrade och plundrade den japanska armén Nanjing i en av de viktiga segrarna under det andra kinesisk-japanska kriget. Den japanska regeringen fruktade att nyheterna om stölder, våldtäkter och mord på kinesiska medborgare och besökande västerlänningar i Nanjing skulle spridas eftersom amerikanska, holländska och brittiska soldater var i närheten och hjälpte till med en orelaterade flyktingevakuering. Japanska piloter beordrades att attackera, vilket resulterade i att två av de västerländska soldaterna dog. Detta chockade utlänningar, men nyheten om vad som hände i Nanjing undertrycktes för att förhindra krav på krigsförklaring mot Japan.
Inte långt efter erövringen av Nanjing, saktade den invaderande japanska armén av på grund av Kinas stora storlek och tillgängliga arbetskraft och dess brist på infrastruktur. Ett dödläge uppstod och varade till 1941. Ockupationen var mycket svår för kineserna, eftersom förhållandena redan hade blivit olustiga på grund av politisk instabilitet. Många led av matbrist, och de nationalistiska och kommunistiska ledarna var mer involverade i att bekämpa varandra än att bekämpa den japanska invasionen.
1941, när Kina gick in i andra världskriget, inordnades det andra kinesisk-japanska kriget i den större ansträngningen från andra världskriget. USA och Sovjetunionen hjälpte Kina i kriget mot Japan. Det andra kinesisk-japanska kriget slutade 1945 som en del av Japans kapitulation i slutet av andra världskriget, under vilket Japan återlämnade kontrollen över Manchuriet, Taiwan och Pescadoresöarna till Kina. Eftersom det andra kinesisk-japanska kriget kraftigt försvagade nationalisterna tog kommunisterna senare över Kina 1949.