Spanska sjukan var en fruktansvärd världsomspännande epidemi som dödade mellan 50-100 miljoner människor under en 18-månadersperiod under 1918 och 1919. Detta klassificerar den som en 5:a på Pandemic Severity Index, vilket betyder att mer än 2% av de smittade dog. Spanska sjukan ledde till att 2.5-5 % av världens befolkning dog vid den tidpunkt då den drabbade, och dödade fler än första världskriget, som den inträffade omedelbart efter. Spanska sjukan var i samma svårighetskategori som böldpesten, som, när den slog till som digerdöden, dödade cirka 75 miljoner människor, varav 25-50 miljoner i Europa.
Spanska sjukan orsakades av en ovanligt svår och dödlig influensa A-virusstam av subtyp H1N1. I motsats till de flesta influensautbrott i historien, slog spanska sjukan människor ner i sina bästa liv, snarare än att plocka bort gamla och unga. Människor med svagare immunförsvar, som barn och medelålders vuxna, hade lägre dödlighet, medan unga vuxna hade den högsta dödligheten.
Fördelningsmönstret för dödsfall har fått forskare att hävda att spanska sjukan dödade på grund av ett överdrivet immunsvar, kallat en cytokinstorm. I en cytokinstorm är immunsvaret så överväldigande att överflöd av immunceller, såsom makrofager, kan täppa till lokala vävnader, vilket orsakar ansamling av vätskor och så småningom dödlig skada. Cytokinstormar är normalt sällsynta och tros vara orsakade som en reaktion från immunsystemet på en ny och högpatogen inkräktare.
I jämförelse med ett mer typiskt fall av influensa, som dödar 0.1 % av de smittade, dödade spanska sjukan mellan 2-20 % av de drabbade. Den primära dödsorsaken var en sekundär infektion i lungorna, bakteriell lunginflammation. Den sekundära dödsorsaken var från själva viruset, som orsakade massiva blödningar och ödem i lungorna.
Genetiskt material från spanska sjukan har återvunnits från liket av ett influensaoffer i Alaskas permafrost, en kvinna som hade kollapsat i vildmarken efter att ha drabbats av sjukdomen. Detta genetiska material har använts för att återskapa viruset från grunden och sekvensera hela dess arvsmassa, vilket har publicerats på Internet. Vissa teknologer, som uppfinnaren Ray Kurzweil och Sun Microsystems medgrundare Bill Joy, har uttryckt bestörtning över denna utveckling.