Ofta innebär skillnaden mellan muskeltrötthet och muskelsvaghet överanvändning av en viss muskelgrupp eller en sjukdom eller infektion som involverar musklerna. Trötthet och svaghet ger båda samma symtom, så att självdiagnostisera och skilja mellan de två kan bli svårt. Vid ansträngande träning kan musklerna bli utmattade under en kort stund, men detta är oftast bara en tillfällig biverkning. Svaghet i muskelgrupperna som varar under en längre tid kan ibland betyda muskelsjukdom, eller åtminstone en svaghet som härrör från felaktig användning av muskelgruppen.
När en individ deltar i ett ansträngande träningsprogram som tröttar ut vissa muskelgrupper, som i styrke- eller motståndsträning, kan muskeltrötthet och muskelsvaghet uppstå samtidigt. Hos individer som tränar regelbundet varar tröttheten ofta bara under en kort tid och långvarig muskelsvaghet är sällsynt. Båda kan pågå under en längre period hos individer som felaktigt använder muskelgrupper under träning, och dessa biverkningar behandlas ofta med tillräcklig vila. Det rekommenderas ofta att en individ, oavsett konditionsnivå, inte ska träna samma muskelgrupp varje dag.
Kroniskt muskeltrötthetssyndrom kan också vara en bov i sambandet mellan de två, eftersom denna trötthet varar under längre perioder och inte lindras av enbart vila. Fibromyalgi är ett tillstånd som inkluderar kraftig muskeltrötthet över tid, och ofta resulterar i svaghet i många olika delar av kroppen. Muskelsvaghet, snarare än trötthet, involverar vanligtvis tillfällig eller långvarig förlust av funktion hos en viss muskelgrupp på grund av en sjukdom eller infektion. Om muskelsvaghet sträcker sig under en längre tid, bör en individ söka läkarvård, eftersom detta kan vara symptom på en ryggmärgsskada eller hjärtinfarkt.
Skillnaderna i behandling mellan muskeltrötthet och muskelsvaghet varierar mycket, men kan också vara relaterade beroende på vilket tillstånd som orsakar dessa symtom. Vanligtvis kan trötthet behandlas med tillräcklig vila av musklerna, tillsammans med en hälsosam kost och ett skonsamt träningsprogram. Muskelsvaghet, å andra sidan, kan också behandlas med vila, eller om det är mer allvarligt eller kroniskt, kan försiktig träning och receptbelagda mediciner rekommenderas, särskilt om tillståndet orsakas av en sköldkörtel- eller hormonell störning. Båda dessa tillstånd kan ofta signalera att en muskelsjukdom, som svar på ett virus eller en infektion, angriper musklerna, vilket gör symtom som fortsätter i mer än några dagar viktiga att åtgärda.