Malaria har varit utbredd i många tropiska och subtropiska områden i världen – regioner som är infödda för de folk där sicklecellanemisjukdom är utbredd. Denna observation gav upphov till upprättandet av ett samband mellan sicklecellanemi och malaria. Forskare har också bekräftat att personer med sicklecell-egenskap, som inte är den faktiska sjukdomen, uppvisar en större motståndskraft mot att utveckla malaria än människor utan sjukdomen eller egenskapen, vilket skapar ett annat samband mellan dessa två sjukdomar. Vissa forskare tror också att denna information bevisar arbetet med teorin om naturligt urval. De drar slutsatsen att evolutionen kopplar samman sicklecellanemi och malaria i ett positivt ljus genom att antyda att kroppens förmåga att utveckla deformerade eller sickleformade röda blodkroppar gjorde att inhemska populationer i tropikerna ”passade” för att överleva.
Även om det inte är känt exakt hur personer med sicklecellsegenskapen bättre kan motstå malaria, tror forskare att ett antal faktorer är inblandade. Till exempel kan de röda blodkropparna hos en person med egenskapen skära när syrespänningen är låg i venöst blod, vilket är blodet i venerna. Man misstänker att infektion av de röda blodkropparna med malariaframkallande parasiter också orsakar låg syrespänning och leder till skära. Sickelformade blodkroppar kan ses av immunsystemet som inkräktare och förstöras innan parasiterna har en chans att helt invadera. Vissa tyder också på att parasiter som är ansvariga för malaria kan förstöras direkt i själva sickle-egenskapscellerna.
Vissa människor har dock ifrågasatt sambanden mellan sicklecellanemi och malaria. Det faktum att en person med sicklecellegenskaper generellt har en genetisk resistens mot malaria betyder inte alls att han eller hon är immun mot parasiten som är ansvarig för sjukdomen. En sådan individ har 25 procent eller högre chans att ge efter för malaria och dö av det. Detta är en av många fakta som får vissa läkare, forskare, vetenskapsmän och lekmän att förkasta teorin om naturligt urval som kopplar samman de två sjukdomarna. Naturligt urval skulle ha misslyckats med att överväga en världsomspännande migration av populationer som är infödda i tropikerna och subtroperna till regioner som Europa och Nordamerika, där malaria aldrig har varit så utbredd som den en gång var i varma, fuktiga klimat.
De som lider av sicklecellssjukdom slutar vanligtvis med att dö i förtid av utvecklingen av deformerade röda blodkroppar som introducerats genom evolutionens förmodade skydd. Ett annat övervägande som orsakar tvist angående ett naturligt och fördelaktigt samband mellan sicklecellanemi och malaria är det faktum att inhemska livsmedel rika på ett ämne som kallas tiocyanat, såsom kassava och afrikansk jams, var basvaror i Afrika. Tiocyanat har visat sig vara ett anti-sickling-medel, och under de tider då dessa livsmedel åts som stapelvaror, var sicklecell-sjukdomen praktiskt taget okänd. Om skäreformade blodkroppar är fördelaktiga för att skydda sig mot malaria, har frågan om varför mat med naturliga anti-sickling-egenskaper skulle vara stapelvara i en malariaregion fått vissa människor att tvivla på en naturlig koppling som är fördelaktig mellan de två sjukdomarna.