Bomullsproduktion kräver mark och arbetskraft, och slaveri var en billig form av arbetskraft. Många markägare i USA från 1600-talet och framåt köpte människor för att användas som slavar från områden i världen som Afrika för att arbeta i bomullsfälten, som ett sätt att hålla driftskostnaderna till ett minimum. De extra pengar som sparades genom att hålla slavar istället för betald arbetskraft gjorde att markägarna kunde investera ännu mer pengar i verksamheten, och potentiellt tjäna mer bomull och mer vinst för andra satsningar.
Slaveriet förbjöds i USA efter inbördeskriget. Detta är relativt sent på seklet jämfört med till exempel brittiska kolonier, som de i Karibien eller Kanada. Bomull och slaveri höll i sig i de konfedererade staterna i södra USA under längre tid än de norra delarna av kontinenten, och detta var en av de stora skillnaderna mellan de två sidorna i inbördeskriget.
Plantager, som var kommersiella egendomar i sydstaterna, använde vanligtvis afrikansk slavarbete. Människorna i slaveri var antingen afrikaner som hade kidnappats från sina hem och förts över till Amerika med fartyg, eller människor som härstammade från den första generationens afrikaner. Det primära fokuset på människor med afrikanskt blod var en förändring från de ursprungliga arbetsformerna som var tillgängliga för tidiga bosättare i landet.
Ursprungligen försökte européer och deras ättlingar i Amerika att göra infödda amerikaner till billig arbetskraft, men dessa människor var allmänt bekanta med området och kunde därför komma bort från tvångsarbete lättare än andra. Fattiga européer var nästa val, som kom att bo i Amerika som kontrakterade tjänare, vilket innebar att de arbetade under en bestämd period av år för kost och kost men inga pengar. Plantageägare var dock tvungna att köpa nya kontrakterade tjänare med några års mellanrum, så när afrikanska slavar blev ett billigare val i slutet av 1600-talet på grund av ökade förväntningar på levnadsstandard för europeiska arbetare, blev bomull och slaveri oupplösligt sammanlänkade.
Slavar var ett val av arbetskraft som var ekonomiskt vettigt för plantageägare vid den tiden, om inte etiskt förnuft. I jämförelse med det misslyckade experimentet med indiansk arbetskraft kände nyanlända afrikanska slavar inte landet och kunde inte språket. Skillnaden i hudfärg gjorde det också svårare för en slav att fly från en plantage som kombinerade bomull och slaveri, jämfört med vita kontrakterade tjänare.
En annan potentiellt lönsam komponent för bomull och slaveri var att barnen till en kvinna i slaveri vanligtvis föddes i lagligt slaveri. Detta gav bomullsplantageägarna en regelbunden tillgång på praktiskt taget gratis arbetskraft. Även om bomull var en viktig del av ekonomin i sydstaterna, gjorde slavarbete också kontantgrödor som tobak och socker mer lönsamma än de skulle ha varit med andra former av arbetskraft.