Fenylketonuri (PKU) är en ärftlig sjukdom där kroppen inte kan bryta ner fenylalanin, en essentiell aminosyra som finns i livsmedel som innehåller protein som ost, kött och mjölk. Det finns inte många olika orsaker till fenylketonuri, eftersom en ärftlig sjukdom innebär att tillståndet finns i familjen. I denna mening kan man säga att en av orsakerna till fenylketonuri är att båda föräldrarna till den drabbade personen bär och överför den defekta fenylalaninhydroxylas-genen (PAH) till sitt barn. Men i allmänhet är det mutationer i PAH-genen som utgör orsakerna till fenylketonuri, med olika mutationer som avgör tillståndets svårighetsgrad.
Som en autosomal recessiv störning uppstår fenylketonuri när ett barn ärver en defekt PAH-gen från båda föräldrarna. Föräldrarna till den drabbade personen har inte nödvändigtvis sjukdomen eftersom de bara bär en defekt kopia av genen, inte två, som deras barn har. En person som bär på genen men inte har sjukdomen kallas bärare. I de flesta fall överför bärare genen omedvetet. Detta beror på att bärare vanligtvis inte uppvisar några symtom på sjukdomen och därför inte inser att de bär på den defekta genen.
Även om mutationer i PAH-genen är orsaker till fenylketonuri, är olika nivåer av dessa mutationer ansvariga för olika former av fenylketonuri. För att förstå detta är det bäst att först ha lite bakgrundsinformation om själva sjukdomen. I huvudsak bär PAH-genen instruktioner som gör det möjligt för kroppen att göra enzymet fenylalaninhydroxylas, som är ansvarigt för att bryta ner fenylalanin och omvandla det till andra föreningar. Mutationer i PAH-genen kan minska eller helt stoppa produktionen av detta enzym, vilket sedan gör att fenylalanin ackumuleras till för stora mängder i kroppen. Ansamlingen av denna aminosyra är farlig eftersom den kan skada det centrala nervsystemet och leda till hjärnskador.
Milda former av sjukdomen, såsom variant fenylketonuri, uppstår när genmutationen fortfarande tillåter en viss enzymaktivitet att bestå i kroppen, vilket effektivt hjälper till att bryta ner fenylalanin. Den svårare formen, klassisk fenylketonuri, uppstår när enzymaktiviteten är frånvarande eller så reducerad till den punkt där uppbyggnaden av aminosyran tillåts ske. Även om olika mutationer i PAH-genen bestämmer svårighetsgraden av en drabbad persons tillstånd, tros det att andra gener också kan spela en roll i svårighetsgraden av fenylketonuri, även om inte mycket är känt om detta.