Historien om metadon går tillbaka till Tyskland under tiden för andra världskriget och designades ursprungligen för att vara en smärtstillande. Först syntetiserades 1939, drogen ställdes åt sidan tills efter kriget när USA började testa kemikalien. 1968, efter år av försök som smärtstillande och med läkemedlet som har haft många varumärken, visar metadonets historia att det framgångsrikt använts för att behandla opiatberoende i USA. Under metadonets historia har läkemedlet utvecklats från en injicerbart läkemedel till en tablett och sedan till en vätska.
I Tyskland på 1930-talet arbetade forskare på ett potentiellt läkemedel som skulle lindra smärtan vid slagfältsskador och hjälpa till att hantera smärta samtidigt som de evakuerade offrade från slagfältet. Historien om metadon visar att dessa tester avbröts och så småningom stoppades av krigets tillkomst, vilket lämnade testerna och försöken med drogen ofullständiga. I slutet av andra världskriget befann sig amerikanerna i besittning av byggnaden som inhyste patentet och register över läkemedlet, som vid den tiden kallades Polamidon. Amerikanerna började testa drogen 1947 och döpte så småningom om kemikalien Dolophine.
Enligt berättelser som beskriver metadons historia, genomförde ett amerikanskt läkemedelsföretag, Eli-Lilly, de tidigaste amerikanska testerna av läkemedlet under namnet Dolophine från det latinska ordet för smärta, ”dolor” och det franska ordet för slut, ”fena” .” Flera personer trodde, om än felaktigt, att historien om metadonnamn använde Dolophine som ett slags kredit till Adolf Hitler. Under 1950-talet visas det i metadonets historia att det nästan inte fanns någon användning eller något intresse för drogen alls. Det var inte förrän på 1960-talet som Dr Marie Nyswander och Dr Vincent Dole upptäckte drogen i medicinska tidskrifter och bestämde sig för att prova den på heroinberoende patienter.
Läkemedlet, som nu heter metadon, verkade bekämpa abstinenssymtomen hos en heroinberoende individ utan att bli beroendeframkallande i sig. Toleransen utvecklades också långsamt när man använde metadon på opiatmissbrukare, och metadonet verkade vara skonsammare mot levern, njurarna och andra delar av människokroppen än inte bara heroinet utan de andra drogerna som användes för att bekämpa missbruket. Givet som en dryck löses metadontabletterna eller kristallerna i ett glas vatten eller smaksatt dryck och intas oralt av patienten.