Ett peptidomimetikum är en förening som är designad för att efterlikna en biologiskt aktiv peptid, men som har strukturella skillnader som ger större fördelar för dess funktion som läkemedel. Till exempel skulle ett peptidomimetikum som är designat för att efterlikna ett hormon ha större stabilitet och vara mer tillgängligt för sin målreceptor för att överföra signaler. En peptid är en stor molekyl gjord av aminosyror som är kopplade till peptidbindningar. Peptidomimetika kan ha onaturliga aminosyror eller andra ovanliga föreningar för att stabilisera deras struktur eller förändra deras biologiska aktivitet.
Anledningen till intresset för peptider är att många har betydande biologisk aktivitet. Det betyder att de kan fungera som hormoner och signalmolekyler för det centrala nervsystemet och immunsystemet. Peptider kan påverka ett brett spektrum av cellulär aktivitet, bland annat matsmältning, reproduktion och smärtkänslighet. Många peptidaktiviteter är av intresse som mål för läkemedel, men det kan vara svårt för dem att passera membranet för att komma in i en cell. Dessutom är peptider som gör det till en cell ofta instabila.
Peptidomimetika designades först för att begränsa peptidens konformationella rörlighet – med andra ord i vilken grad den kan böjas. Att ha peptider fixerade på plats gör det mer sannolikt att de kommer att reagera med sitt önskade mål och begränsar oönskade biverkningar. Ett annat mål är att öka deras stabilitet. Införlivandet av onaturliga föreningar i deras ryggrad gör det mycket mindre sannolikt att dessa nya föreningar kommer att brytas ned av enzymerna som bryter ner peptider och peptidomimetika.
Peptider består av kedjor av aminosyror sammankopplade med en peptidbindning mellan karboxiterminalen på en aminosyra och aminoterminalen på nästa. Det finns många sätt på vilka peptidomimetika kan förändras. Ett peptidomimetikum kan ha peptidbindningen helt förskjuten och ersätta den med betaaminosyror, som innehåller två extra kolatomer mellan amino- och karboxiterminalen av två intilliggande aminosyror. Detta kan ge upphov till ett brett spektrum av konfigurationer som är biologiskt aktiva och resistenta mot nedbrytning.
Organiska kemister har identifierat många andra sätt att ersätta peptidbindningen. Dessutom förändras sidokedjorna ofta, ibland genom tillsats av cykliska peptider. Dessa är peptider där aminoterminalen och karboxiterminalen av samma molekyl är kopplade. Alla dessa förändringar är vanligtvis utformade för att förbättra stabiliteten hos peptidomimetiken.
Andra faktorer att överväga när man syntetiserar peptidomimemetika är den optimala passningen av bindningsstället och om man ska göra strategiska regioner för att vara i vattenlösning eller i membran. Transport över biologiska membran är ytterligare en faktor som kan förbättras genom målinriktad syntes av ett peptidomimetikum. En detaljerad kunskap om målet krävs för att fatta dessa beslut.
Detta tillvägagångssätt har varit mycket värdefullt för att identifiera nya aktiva föreningar. Vissa framgångsrika läkemedel har utvecklats med denna metod, inklusive en peptidomimetisk hämmare av angiotensinomvandlande enzym (ACE), som används för att behandla högt blodtryck och andra tillstånd. Andra peptidomimetiska hämmare inkluderar de som är utformade för att få cancerceller att gå in i programmerad celldöd, känd som apoptos. Flera forskningslabb har haft framgång med denna teknik i modellsystem, och minst ett patent har sökts inom detta område.
Syntesen av peptidomimetika kan vara designad för en specifik förening eller så kan stora bibliotek syntetiseras och screenas. Ett exempel på det senare tillvägagångssättet använder kombinatorisk kemi. Detta är strategin för att syntetisera ett stort antal molekyler som är strukturellt relaterade. Biblioteket av framställda föreningar kan sedan screenas för aktiva föreningar.
Området peptidomimetisk design korsar ett antal vetenskapliga discipliner. Framgångsfrekvensen för att identifiera biologiskt aktiva föreningar från bibliotek av peptidomimetiska föreningar är mycket högre än från screening av bibliotek av peptider. Med de frekventa fördelarna med ökad stabilitet och tillgänglighet för deras mål, växer området för peptidomimetik.