Historien bakom det 25:e tillägget till den amerikanska konstitutionen börjar med ett av de sorgligaste kapitlen i amerikansk historia, mordet på president John F. Kennedy 1963. Tillägget påverkades också av den ökande kapaciteten inom medicinsk teknik. Situationen väckte frågan om vad landet skulle göra om en president befann sig i koma, eller på något annat sätt vid liv, men oförmögen att fullgöra sina plikter. Den tar upp de åtgärder som skulle vidtas om landet snabbt behövde ersätta en president som inte kunde agera.
Det hade alltid stått klart att vicepresidenten skulle överta presidentposten om presidenten dog i sitt ämbete. Talmannen i kammaren och senatens president pro tempore är näst på tur att ta över om något händer både presidenten och vicepresidenten. Situationen är mindre tydlig när det gäller rättigheterna för vicepresidenten om presidenten inte dog, men inte kunde tjänstgöra. Vidare var lagen inte klar över vad man skulle göra om vicepresidenten avled på sin post, och om presidenten kunde utse någon att ta över posten.
Det 25:e tillägget gav vissa befogenheter till USA:s president och till cheferna för den verkställande grenen, förutom att balansera makten genom att ge den lagstiftande grenen (kongressen) beslutanderätt. För det första, om en vicepresident var arbetsoförmögen eller dog i sitt ämbete, hade presidenten rätt att utse någon ny till kontoret som skulle bekräftas av en röstmajoritet i senaten och representanthuset. Det gjorde också klart och underförstått att vicepresidenten var presidentens naturliga efterträdare, och när han eller hon tillträder har han eller hon rätt att utse en ny vicepresident, som också måste bekräftas av kammaren och senaten. Presidenten kan dessutom underkasta kongressen att han eller hon inte kan fullgöra sina plikter troget och avgå från sitt uppdrag, och överlämna presidentskapet till vicepresidenten.
Den sista delen av ändringen ger också vicepresidenten och kongressen, eller en majoritet av verkställande direktörer i kabinettet, möjligheten att avlägsna en president från kontoret om han eller hon på något sätt är oförmögen att utföra jobbet. Vicepresidenten och verkställande direktörerna måste lämna in en begäran om att få USA:s president avsatt från sitt ämbete, och både senaten och kammaren måste rösta om åtgärden. Presidenten kan bara avsättas om både senaten och kammaren godkänner begäran med två tredjedelars majoritet.
Mycket har gjorts av detta sista avsnitt, främst på fiktiv basis. Filmer som Air Force One och tv-program som 24 och The West Wing har utforskat denna fjärde klausul från en mängd olika vinklar för dramatiska syften. Det har varit få fall där denna klausul någonsin har övervägts, och inga fall där den faktiskt har använts. President Richard Nixon använde bestämmelserna i det tredje avsnittet av det 25:e tillägget för att avgå från ämbetet med sin avgång.
Vad som kan sägas om ändringsförslaget är att det syftar till att ta itu med nödsituationer där en president kan behöva avsättas från sitt ämbete. Det klargör också hur någon som tar över för presidenten får välja sin efterträdare. Även om det är ett användbart ändringsförslag, är det inte precis ett som regeringen eller det amerikanska folket skulle vilja se användas.