Däggdjur representerar det senaste evolutionära stadiet av en av de två huvudgrupperna av fostervatten (icke-amfibier tetrapoder), synapsiderna. Icke-däggdjurssynapsider, ofta kallade terapeuter (även om däggdjur tekniskt sett också är terapeuter) förgrenade sig från den andra huvudgruppen, sauropsiderna (reptilerna), under karbonperioden. Den första kända synapsiden var Archaeothyris, en liten ödlaliknande varelse som levde för 320 miljoner år sedan. Liksom reptilerna utvecklades synapsider från karbon amfibier.
Synapsiderna skulle fortsätta att utvecklas till pelycosaurerna, som skulle vara de dominerande landlevande ryggradsdjuren i cirka 40 miljoner år, fram till mitten av permperioden, för cirka 275 miljoner år sedan. Pelycosaurs är kända för att vara de första stora (1 meter upp till 3 meter eller mer) terrestra fostervatten. De hade stora stjärtsegel, gjorda av förlängda kotspetsar, som man tror har använts för att reglera kroppstemperaturen och för att para skärmar. Pelycosaurs, trots att de var synapsider, liknade reptiler ytligt. Denna grupp var det vanligaste landdjuret från den tidiga perm.
De flesta pelycosaurs dog ut eller utvecklades till andra grupper i slutet av Perm. En grupp, sphenacodontiderna, utvecklades till nästa stora synapsidgrupp, therapsiderna. Terapider, som en gång kallades ”däggdjursliknande reptiler”, ser ut som protodäggdjur för det tillfälliga ögat. Denna grupp utvecklades i den tidiga Perm och höll sig kvar i cirka 150 miljoner år, in i den tidiga kritatiden. Detta överlappar cirka 100 miljoner år med dinosauriernas tidsålder. Innan dinosaurierna dök upp, under den sena permperioden, var terapeuter de mest talrika och framgångsrika landlevande ryggradsdjuren. Tyvärr för gruppen utplånades de nästan helt under Perm-Trias-utrotningen, för 251 miljoner år sedan.
I en gradvis process som tog 70 miljoner år, från mitten av Perm till mitten av Jurassic, utvecklades en grupp terapeuter, cynodonterna, till riktiga däggdjur. Information om tidiga däggdjur från den mesozoiska eran är knapphändig, eftersom de flesta av dessa varelser var mindre än råttor och levde i sammanhang där fossilisering var svår. Det är känt att riktiga däggdjur uppstod för 125 miljoner år sedan, ungefär 40 miljoner år efter ”mammaliaformes”, däggdjursliknande terapeuter. Ett av de första däggdjuren var Hadrocodium, även om det råder debatt om huruvida denna art var ett riktigt däggdjur. De första monotremes, placenta och pungdjur – de tre huvudtyperna av däggdjur – dök alla upp vid samma tidpunkt.
Efter att dinosaurierna dog i slutet av kritaperioden (65 miljoner år sedan) diversifierades däggdjuren snabbt och tog över nischer för stora och medelstora djur som lämnats tomma av utdöda arter. Idag är däggdjur de dominerande landlevande ryggradsdjuren, och reptiler smyger sig under fötterna. Naturligtvis var det omvända fallet under hela den mesozoiska eran.