Behandlingsresistent depression (TRD) är en term som används för att beskriva ett fall av egentlig depression som inte verkar svara på konventionell depressionsbehandling. Den kliniska psykiatrin myntade termen är 1974, då elektrokonvulsiv behandling användes i stor utsträckning för att behandla allvarliga depressiva sjukdomar som verkade vara immuna mot kognitiv beteendeterapi (KBT) och tidiga antidepressiva mediciner. Med introduktionen av mer varierade antidepressiva läkemedel ändrades termen för att beskriva allvarlig depressiv sjukdom som inte svarar på minst två av de nyare antidepressiva medicinerna. Behandlingen av TRD inkluderar vissa invasiva procedurer, som vagusnervstimulering, och även tillägg av andra psykiatriska mediciner. Vissa utövare har också pekat på samexisterande fysiska tillstånd, som kroniska nasobronkiala allergier, som kan inducera kroniska depressiva symtom, som rastlöshet och agitation.
Patienter som upplever behandlingsresistent depression kommer ofta att känna lättnad från sin depression med konventionell antidepressiv medicin och psykoterapi, men upplever sedan en långsam återkomst av depressiva symtom. Vissa patienter känner ingen initial lindring av symtomen. Etiologin för behandlingsresistent depression är kontroversiell, med vissa forskare som tror att det beror på att patienten är under oförminskad känslomässig stress som inte har behandlats noggrant, medan andra tror att de flesta fall beror på att medicinering inte tas korrekt, att det finns ytterligare medicinsk eller psykiatrisk sjukdom, eller en total feldiagnos av tillståndet. Den sjukdom som anses vara den vanligaste feldiagnostiserade som TRD är bipolär sjukdom, där enkel behandling med medicin inte tar itu med alla kliniska symtom.
Den första försvarslinjen vid behandling av TRD är ofta tillägget av en atypisk antipsykotisk medicin, som aripiprazol. De lugnande egenskaperna hos atypiska antipsykotiska läkemedel kommer ibland att minska agitation hos kroniskt deprimerade patienter. Depression som presenteras med agitation kommer ibland senare att diagnostiseras som bipolär sjukdom eftersom detta symptom kan vara ett tecken på mani. Behandling med atypiska antipsykotika är dock skadligt för vissa patienter, eftersom medicinen faktiskt kan förvärra depressiva symtom.
Stimulerande mediciner, som metylfenidat och amfetamin, kan också användas för att förstärka antidepressiv medicin och psykoterapi vid behandlingsresistent depression. Behandlingen är mest effektiv för patienter som inte har en hög grad av agitation eller rastlöshet. I frånvaro av dessa symtom kan stimulering av det centrala nervsystemet hjälpa patienter som har en betydande brist på motivation och lust. Vissa psykiatriker är dock ovilliga att experimentera med stimulantiabaserad terapi, eftersom stimulerande mediciner har en hög missbrukspotential. Andra humörstabiliserande mediciner, som litium, prövas ofta även i fall av TRD.