Trots det stora utbudet av olika muskler som fäster och flyttar skelettstrukturen är anatomin hos skelettmusklerna i princip densamma i hela kroppen. Skelettmusklerna är uppbyggda av långa multinukleära celler som är cylindriska till formen. Musklerna är nästan alltid fästa direkt på benen, och till skillnad från de andra två muskeltyperna, hjärt och glatt, är under frivillig kontroll. Skelettmusklerna har många lager och membran som skyddar och delar upp deras olika komponenter. De multinukleära cellerna kan också kallas fibrer som grupperar sig i buntar beroende på den frivilliga verkan som de kontrollerar.
Det första lagret av skelettmusklerna är det tunna, elastiska membranet som kallas sarcolemma som täcker de enskilda cellerna. Sarcolemmas huvudsakliga funktion är att hålla alla olika cellkomponenter intakta, på ungefär samma sätt som ett cellmembran fungerar i andra celler i kroppen. Inom sarkolemma innehåller muskelcellens vätska, eller sarkoplasman, pl, myofibrillen. Varje enskild fiber innehåller många myofibriller, som är proteinsträngar som löper över hela muskelfiberns längd. Dessa strukturer ligger sida vid sida och är ansvariga för att förlänga och dra ihop muskeln vid signalen från det centrala nervsystemet (CNS).
Myofibriller kan dissekeras vidare till en annan komponent som är mer direkt involverad i sammandragningen och förlängningen av fibern, sarkomeren. Sarkomerer fungerar som små kedjor av kontraktil vävnad som är inriktade från ände till ände genom hela myofibrillen. På mikroskopisk nivå är myofibrillen sammansatt av en ännu finare proteinsträng som kallas myofilament. Myofilamentproteiner är sammansatta av mörka strängar eller anisotropa (A) band och ljusa strängar eller isotropa (I) band; de kontrasterande färgade proteinerna är det som ger skelettmuskulaturen dess tvärstrimmiga utseende. Myofilamentets A- och I-band är också ansvariga för metabolismen av adenosintrifosfat (ATP) som initierar muskelkontraktion.
På makroskopisk nivå är skelettmusklerna sammansatta av en mängd olika lager. Den yttersta kallas epimysium, och den skyddar skelettmusklerna från skadlig friktion som kan uppstå när de rör sig mot andra muskler och ben. Epimysium är en särskilt viktig komponent i skelettmuskulaturens anatomi eftersom det tillsammans med andra bindvävar bildar muskelsenan. Muskelsenan är det starka, fibrösa ”repet” som hindrar musklerna från att glida av sina fästpunkter på benen.