Sertraline adalah pengobatan yang sangat efektif untuk depresi, dan pengobatan depresi adalah fungsi utama obat tersebut. Penelitian telah menunjukkan bahwa sertraline lebih efektif daripada obat antidepresan pesaing lainnya dalam mengobati depresi, dan sebagian besar pasien memiliki reaksi positif terhadap obat tersebut. Lebih dari setengah pasien yang menggunakan sertraline untuk depresi mengalami remisi penuh, yang berarti bahwa depresi tidak lagi menjadi masalah tetapi masih dapat kembali di masa depan. Secara umum, sertraline adalah obat pilihan pertama yang umum untuk pasien yang menderita depresi karena efektivitasnya dan efek samping yang relatif rendah. Namun, pasien yang menderita depresi dan penyakit Alzheimer mungkin tidak cocok untuk pengobatan dengan sertraline.
Obat antidepresan dirancang khusus untuk membantu pasien yang menderita depresi. Jenis obat antidepresan yang paling umum adalah inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI). Obat-obatan ini bekerja dengan menyamakan kadar serotonin di dalam otak, khususnya dengan mencegah saraf yang melepaskan zat kimia itu mengambilnya kembali. Neurotransmitter seperti serotonin pada dasarnya adalah pembawa pesan kimiawi, dan kadarnya di dalam otak diyakini terkait dengan suasana hati. Mengambil sertraline untuk depresi bekerja karena membuat lebih banyak serotonin tersedia untuk merangsang saraf lain di otak dan karena itu menyamakan suasana hati pasien.
Studi yang dilakukan terhadap efek penggunaan sertraline untuk depresi umumnya menunjukkan bahwa ia bekerja lebih baik daripada plasebo atau obat antidepresan umum lainnya. Perbedaan utama antara sertraline dan SSRI lainnya adalah bahwa sertraline memiliki sedikit efek pada tingkat dopamin, neurotransmitter lain, serta serotonin. Penelitian telah menunjukkan bahwa obat SSRI lain seperti fluoxetine kurang efektif dibandingkan sertraline dalam mengobati pasien dengan depresi, dan oleh karena itu obat harus diresepkan untuk setiap pasien sebelum pengobatan lain dicoba. Sebagian besar pasien yang menggunakan obat tersebut akan mengalami remisi penuh dalam waktu dua bulan, dan sekitar 70 persen akan melihat peningkatan yang signifikan dalam suasana hati mereka.
Keadaan utama di mana penggunaan sertraline untuk depresi tidak dianggap sebagai pengobatan terbaik adalah ketika pasien juga menderita penyakit Alzheimer. Penelitian telah menunjukkan bahwa obat ini tidak lebih efektif daripada plasebo pada pasien dengan kondisi tersebut. Selain itu, efek samping lebih sering terjadi pada pengobatan sertraline dibandingkan dengan plasebo.
Secara keseluruhan, efek samping akan terjadi pada sekitar seperempat pasien yang menggunakan sertraline untuk depresi. Sebagian besar dari efek samping ini akan kecil dan sangat mudah dikelola, tetapi kadang-kadang efek samping serius seperti detak jantung tidak teratur dan reaksi alergi kadang-kadang dapat terjadi. Efek samping yang umum dari sertraline termasuk insomnia, pusing, dan kehilangan nafsu makan. Pemberian sertraline kepada pasien muda dapat meningkatkan kemungkinan pemikiran dan perilaku bunuh diri. Setiap efek samping yang serius dari sertraline harus didiskusikan dengan dokter.