Meskipun sejarah panjang digunakan dalam pengobatan, penisilin, pada 2011, masih mempertahankan kemampuan untuk membunuh bakteri yang menyebabkan sifilis. Banyak spesies lain yang awalnya dibunuh oleh obat tersebut mengembangkan resistensi antibiotik ke titik di mana penisilin tidak dapat lagi digunakan untuk membunuh mereka. Kurangnya resistensi antibiotik terhadap obat oleh bug sifilis berarti bahwa penisilin untuk sifilis secara teknis dapat menyembuhkan penyakit, meskipun masalah seperti alergi dapat berarti antibiotik lain mungkin lebih cocok.
Pengobatan utama untuk sifilis secara global, pada 2011, adalah penisilin, meskipun beberapa daerah juga menggunakan antibiotik lain seperti azitromisin, eritromisin atau tetrasiklin. Hampir semua kasus sifilis dapat disembuhkan dengan pemberian penisilin, meskipun pengobatan paling baik diberikan pada tahap awal infeksi. Sifilis memiliki tiga tahap utama; tahap primer, tahap sekunder dan tahap akhir. Ketika infeksi dibiarkan berkembang ke tahap akhir, kerusakan permanen dapat terjadi pada organ-organ tubuh, yang tidak dapat diperbaiki dengan pemberian penisilin untuk sifilis.
Antibiotik berbeda dalam potensi efek sampingnya, yang dapat bervariasi sesuai dengan pasien. Wanita hamil, misalnya, dan bayinya sangat sensitif terhadap efek samping obat tertentu. Penisilin untuk sifilis, bagaimanapun, telah terbukti bermanfaat untuk mengobati wanita hamil yang terinfeksi. Beberapa antibiotik lain yang dapat membunuh bakteri sifilis tidak dapat melewati penghalang plasenta dengan benar untuk membantu merawat bayi yang belum lahir.
Beberapa kasus kegagalan penisilin untuk pengobatan sifilis telah dicatat dalam bukti medis seputar penggunaan obat. Namun, bagi orang-orang yang terlibat, kegagalan penggunaan penisilin yang normal untuk membersihkan infeksi bukan karena resistensi yang kuat oleh bakteri terhadap obat tersebut. Sebaliknya, dosis obat yang lebih tinggi berhasil membunuh agen infeksi, tanpa dokter harus memberikan antibiotik lain sebagai pengganti. Spesies bakteri memang cenderung memiliki kemampuan untuk menjadi resisten terhadap antibiotik dari waktu ke waktu, dan dengan meningkatnya kasus sifilis yang terkait dengan peningkatan populasi global, kemungkinan munculnya strain resisten masih ada.
Alasan tambahan untuk penggantian penisilin untuk pengobatan sifilis adalah kemudahan pemberian dan potensi reaksi alergi. Biasanya, penisilin perlu disuntikkan ke dalam tubuh, sedangkan beberapa antibiotik baru yang dapat menyembuhkan infeksi dapat diberikan dalam bentuk tablet. Wilayah dunia dengan sistem perawatan kesehatan yang buruk dapat menemukan obat oral lebih murah dan kurang berisiko dari perspektif infeksi daripada suntikan penisilin. Di sisi lain, obat lama seperti penisilin cenderung lebih murah daripada obat baru. Reaksi alergi dapat terjadi pada beberapa orang terhadap penisilin, tetapi teknik desensitisasi dapat digunakan agar pasien tidak menimbulkan reaksi alergi terhadap obat tersebut.