Mirtazapine adalah pengobatan yang efektif untuk depresi, yang merupakan fungsi utama obat. Penelitian telah menunjukkan bahwa pasien yang memakai mirtazapine untuk depresi memiliki tingkat pemulihan yang sama atau lebih tinggi daripada pasien yang memakai antidepresan lain seperti trazadone atau amitriptyline. Pasien yang memakai mirtazapine memiliki waktu remisi yang lebih lama daripada pasien yang memakai amitriptyline, yang berarti bahwa depresi mereka hilang lebih lama tanpa terulang kembali. Obat ini digunakan untuk depresi berat dan gangguan stres pasca-trauma.
Dokter percaya bahwa depresi disebabkan oleh ketidakseimbangan neurotransmiter di dalam otak, terutama serotonin dan noradrenalin. Sebagian besar obat antidepresan dirancang untuk mengembalikan kadar neurotransmiter ini dengan, pada dasarnya, membuat lebih banyak tersedia untuk merangsang saraf lain di dalam otak. Inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI) adalah bentuk antidepresan yang paling umum, dan ini berfokus terutama pada kadar serotonin. Mirtazapine untuk depresi bekerja dengan meningkatkan kadar serotonin dan noradrenalin, dan bukti menunjukkan bahwa onset tindakan lebih cepat dibandingkan dengan SSRI. Obat ini tersedia dalam bentuk tablet oral 15, 30, atau 45 miligram (mg), dengan sebagian besar pasien mengonsumsi 15 mg per hari.
Penelitian yang dilakukan pada efek mirtazapine untuk depresi menunjukkan bahwa obat tersebut sama efektifnya atau lebih efektif daripada obat antidepresan lainnya. Studi telah membandingkan efek mirtazapine dengan obat antidepresan lain seperti fluoxetine, paroxetine, trazadone, dan citalopram. Obat ini lebih efektif daripada fluoxetine, paroxetine, dan citalopram, dan setidaknya sama efektifnya dengan trazadone. Semua obat ini disetujui dan digunakan secara luas untuk pengobatan depresi, dan efektivitas mirtazapine yang serupa atau lebih besar menunjukkan bahwa obat tersebut merupakan pilihan lain yang sangat baik. Pasien yang memiliki reaksi merugikan terhadap obat antidepresan lain mungkin juga memiliki reaksi yang lebih baik terhadap mirtazapine.
Pasien yang menggunakan mirtazapine untuk depresi biasanya mengalami mulut kering, nafsu makan meningkat, atau pusing. Efek samping lain, seperti konstipasi, kebingungan, atau mimpi abnormal, lebih jarang terjadi. Kemungkinan efek samping yang paling serius saat menggunakan mirtazapine untuk depresi termasuk kejang, episode manik, dan detak jantung yang tidak normal. Terlepas dari efek samping ini, penelitian menunjukkan bahwa mirtazapine tidak menyebabkan banyak efek samping yang terkait dengan SSRI dan bahwa, secara keseluruhan, pasien mentoleransi pengobatan serta pengobatan pesaing lainnya. Perlu dicatat, bagaimanapun, bahwa antidepresan telah diketahui meningkatkan risiko bunuh diri pada anak-anak atau remaja.