Ketika Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) pertama kali muncul ke kesadaran publik pada 1980-an, banyak pejabat kesehatan masyarakat optimis bahwa vaksin untuk penyakit itu akan dikembangkan pada 1990-an. Ketika tahun 1990-an berlalu tanpa tanda-tanda vaksin atau penyembuhan AIDS, beberapa anggota masyarakat kehilangan kepercayaan pada lembaga kesehatan masyarakat. Dengan banyaknya vaksin di pasaran untuk penyakit lain, kurangnya vaksin untuk AIDS dipertanyakan. Alasan di balik kesulitan dalam mengembangkan vaksin AIDS sangat kompleks, dan beberapa ilmuwan khawatir bahwa vaksin mungkin tidak akan pernah benar-benar dikembangkan.
Vaksin tradisional dirancang untuk mencegah penyakit, tetapi belum tentu infeksi. Vaksin polio, misalnya, memasukkan antibodi ke dalam tubuh manusia untuk membantunya melawan polio saat terkena penyakit. Seseorang yang telah divaksinasi polio masih dapat terinfeksi polio, tetapi infeksi tersebut tidak akan masuk ke sistem saraf dan menyebabkan penyakit polio. Namun, vaksin AIDS harus mencegah infeksi, karena tubuh tidak dapat diajarkan untuk melawan virus secara alami. Karena AIDS bekerja dari dalam sistem kekebalan, tubuh tidak dapat mengenali dan melawannya.
Mengembangkan vaksin yang mencegah infeksi sangatlah sulit. Sebagian besar percobaan dengan vaksin AIDS telah menunjukkan bahwa vaksinasi mungkin dapat membantu mencegah perkembangan menjadi AIDS, tetapi mencegah infeksi mungkin terbukti menjadi tantangan. Sebagian karena cara kerja AIDS. Namun, itu juga karena sifat virus itu sendiri. AIDS, tidak seperti banyak virus lain yang divaksinasi manusia, sangat beragam dan serbaguna.
AIDS awalnya berevolusi pada monyet, dan seperti penyakit lain yang bukan berasal dari manusia, ia bermutasi dengan sangat cepat untuk menyesuaikan diri dengan perbedaan tubuh manusia. Mutasi cepat ini berarti bahwa virus berubah secara dramatis, dan AIDS lima tahun setelah pengembangan vaksin teoretis akan sangat berbeda, berpotensi membuat vaksin tidak berguna. AIDS juga dipecah menjadi beberapa kelompok, atau clades. Setiap clade berisi informasi genetik yang berbeda, dan sementara masing-masing memiliki pusat geografis, vaksin AIDS yang efektif akan diperlukan untuk mencegah infeksi dari semua clade AIDS, karena sifat interaksi manusia yang bersifat global.
Penelitian untuk mengembangkan vaksin AIDS terus berlanjut, sementara para ilmuwan juga bekerja pada obat-obatan yang dapat membantu untuk mengobati kondisi tersebut. Namun, banyak pendukung kesehatan masyarakat telah mengalihkan fokus mereka ke pendidikan pencegahan, daripada menunggu vaksin AIDS.