Di Amerika Serikat, faktor-faktor yang terlibat dalam membuat diagnosis Asperger umumnya adalah gejala-gejala yang tercantum dalam manual standar gangguan kesehatan mental. Gejalanya termasuk keterampilan komunikasi non-verbal di bawah rata-rata, rutinitas kompulsif, dan gangguan bahasa atau bicara tertentu. Untuk menegakkan diagnosis, seorang psikiater biasanya akan menemui seorang anak dan mewawancarainya serta keluarganya. Sebuah periode pengamatan, dikombinasikan dengan penggunaan daftar periksa spektrum autisme, akan membantu psikiater membuat diagnosis. Pengalaman psikiater juga akan membantu menegakkan diagnosis Asperger atau mungkin gangguan spektrum autisme lainnya.
Faktor terpenting dalam diagnosis adalah gejala sindrom Asperger. Ini biasanya sosial dan perilaku. Contoh umum termasuk menafsirkan ekspresi secara harfiah, kesulitan memahami emosi orang lain, dan kecanggungan atau penarikan sosial. Gejala-gejala ini dan lainnya tercantum dalam apa yang disebut inventaris, atau daftar periksa, dan dapat membantu psikiater membuat diagnosis.
Untuk mendiagnosis seorang anak dengan sindrom Asperger, anak tersebut biasanya dibawa ke kantor psikolog sekolah atau psikiater klinis. Karena tidak ada tes medis untuk Asperger, evaluasi kemungkinan akan mencakup wawancara dengan anak tersebut, wawancara terpisah dengan keluarga atau orang tua, dan periode pengamatan. Tes IQ juga dapat diberikan untuk membantu membedakan antara sindrom Asperger dan jenis lain dari gangguan spektrum autisme. Wawancara kemungkinan akan mencakup pertanyaan tentang minat anak, kinerja sekolah, dan interaksi sosial, antara lain. Jika pertemuan cukup menyeluruh, diagnosis Asperger dapat dibuat dalam satu sesi.
Di Amerika Serikat, psikolog dan psikiater menggunakan Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) edisi terbaru untuk membuat diagnosis Asperger. Panduan ini, yang diterbitkan oleh American Psychiatric Association (APA,) mengutip defisit dalam keterampilan sosial dan perilaku terbatas atau minat rekreasi sebagai dua kategori gejala utama. Kriteria lain dalam DSM termasuk perkembangan bahasa normal, dampak negatif pada pekerjaan atau kemampuan pendidikan, dan kecerdasan dan perkembangan normal di luar keterampilan sosial dan perilaku terbatas. Meskipun DSM mencantumkan gejala khas sindrom Asperger, DSM juga dimaksudkan untuk digunakan oleh para profesional dengan pengalaman klinis dan observasional.
Terkadang diagnosis Asperger dibuat di lingkungan sekolah atau pendidikan. Di Amerika Serikat, kriteria sekolah untuk diagnosis Asperger agak berbeda dari kriteria di DSM. Untuk membuat diagnosis Asperger untuk tujuan kesempatan pendidikan khusus, definisi federal autisme digunakan, yang tidak membedakan antara gangguan spektrum autisme. Perbedaan ini mungkin membingungkan, tetapi tidak berarti bahwa anak akan diperlakukan secara berbeda.