Sejarah imunologi dapat ditelusuri dalam catatan tertulis sejauh abad ke-5 SM di Yunani, di mana bukti dikumpulkan tentang individu yang pulih dari wabah dan sebaliknya kebal terhadapnya sesudahnya. Sejarawan Yunani Thucydides, yang hidup dari tahun 460 hingga 400 SM, dianggap sebagai orang pertama yang mendokumentasikan penemuan ini. Beberapa metode eksperimental untuk mengimunisasi orang dilakukan dalam sejarah imunologi dari titik ini dan seterusnya oleh budaya di tempat-tempat yang jauh seperti Cina dan Kekaisaran Ottoman hingga akhir abad ke-18. Sejarah modern imunologi dimulai dari titik ini pada tahun 1796, ketika seorang dokter Inggris bernama Edward Jenner mengembangkan metode vaksinasi cacar yang pertama yang dapat diandalkan.
Penggunaan imunologi difokuskan pada inokulasi individu dengan menanamkan bentuk penyakit yang melemah ke dalam tubuh untuk merangsang resistensi jangka panjang dan respons imun alami terhadapnya. Dalam hal ini, salah satu insiden yang paling luas dan sistematis dalam sejarah imunologi dapat ditemukan di Cina abad ke-10. Cacar adalah penyakit yang tersebar luas di Cina pada saat itu, dan proses variolasi digunakan untuk mengobatinya. Variasi mengacu secara khusus pada bekas luka yang dibuat oleh cacar pada permukaan kulit, dan praktik Cina melibatkan pengambilan bahan dari lesi cacar dan meminta orang sehat menghirupnya, atau menanamkannya di bawah kulit mereka untuk merangsang respons kekebalan. Praktek yang sama diadopsi pada tahun 1670 oleh Kekaisaran Ottoman, tetapi, karena kurangnya variasi standarisasi, kadang-kadang gagal untuk melindungi individu yang sehat atau akhirnya memberinya penyakit cacar itu sendiri.
Dari Kekaisaran Ottoman, pelatihan imunologi diadopsi oleh Inggris melalui istri duta besar Inggris untuk Ottoman, Lady Mary Wortley Montague. Dia sendiri terinfeksi cacar, tetapi selamat dari penyakit itu, dan menjadi pendukung variolasi. Pada 1718, dia menginstruksikan dokter untuk menggunakannya untuk melindungi putranya dan kemudian putrinya di hadapan Raja Inggris.
Kerajaan Inggris kemudian bereksperimen pada tahanan dengan proses tersebut dan mereka selamat, sehingga praktik tersebut menyebar ke seluruh pulau Inggris pada awal 1700-an, dan, pada 1740, telah melintasi Atlantik dan digunakan di Amerika. Baik Benjamin Jesty, seorang petani Inggris, dan Edward Jenner, seorang ilmuwan Inggris, menyempurnakan prosesnya pada tahun 1774 dan 1796 dengan menggunakan virus cacar sapi yang tidak berbahaya bagi manusia. Virus terkait ini berfungsi untuk menginokulasi individu terhadap cacar, membawa sejarah imunologi ke tahap di mana mengobati orang aman dan efektif secara luas.
Jenis imunologi dikembangkan dari titik ini untuk penyakit lain. Sejarah imunologi mencakup pekerjaan pada tahun 1875 oleh Robert Koch, seorang dokter pedesaan Jerman yang mencari pengobatan untuk tuberkulosis. Momen penting dalam sejarah imunologi dianggap sebagai tahun 1878, ketika Louis Pasteur, seorang ahli kimia Prancis, mengkonfirmasi teori tentang keberadaan kuman dan penyebabnya pada penyakit manusia. Pasteur dipuji karena mengembangkan vaksin untuk rabies dan antraks, serta menyempurnakan proses pemanasan dan pendinginan cepat untuk mensterilkan susu dan anggur yang kemudian dikenal sebagai pasteurisasi.
Pelatihan imunologi dan penyebaran pengetahuan dianggap sebagai elemen kunci untuk pengembangan peradaban, khususnya dalam kasus cacar. Cacar diketahui telah merusak populasi manusia sejauh 10,000 SM di timur laut Afrika, menyebar dari sana ke Mesir dan Cina sekitar 1,000 SM dan ke Jepang pada 500 M. Sejarah imunologi mengikuti penyebaran cacar ketika mencapai daratan Eropa antara 400 dan 600 M, melanda seluruh benua pada 1500 M. Selama 1700-an, cacar diyakini telah membunuh setidaknya 400,000 orang di seluruh dunia.
Sejarah perkembangan imunologi mengikuti langsung peradaban barat yang menderita kerugian besar dari penyakit yang menyebar luas seperti cacar dan Wabah Hitam. Penyakit menular ini diyakini telah menghambat kemajuan masyarakat secara keseluruhan. Pada 2010, bagaimanapun, Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) memperkirakan bahwa 2,500,000 jiwa diselamatkan setiap tahun melalui imunisasi. Ini termasuk perlindungan dari penyakit seperti difteri, batuk rejan, dan tetanus.