Mamalia mewakili tahap evolusi terbaru dari salah satu dari dua kelompok utama amniota (tetrapoda non-amfibi), sinapsida. Sinapsida non-mamalia, sering disebut therapsid (walaupun mamalia secara teknis juga therapsid) bercabang dari kelompok utama lainnya, sauropsid (reptil), pada periode Karbon. Sinapsid pertama yang diketahui adalah Archaeothyris, makhluk mirip kadal kecil yang hidup 320 juta tahun yang lalu. Seperti reptilia, sinapsid berevolusi dari amfibi Karbon.
Sinapsida akan terus berkembang menjadi pelikosaurus, yang akan menjadi vertebrata darat yang dominan selama sekitar 40 juta tahun, sampai pertengahan periode Permian, sekitar 275 juta tahun yang lalu. Pelycosaurus terkenal sebagai amniota terestrial besar pertama (1 meter hingga 3 meter atau lebih). Mereka memiliki layar ekor besar, terbuat dari paku vertebral diperpanjang, yang dianggap telah digunakan untuk mengatur suhu tubuh dan untuk tampilan kawin. Pelikosaurus, meskipun sinapsida, menyerupai reptil secara dangkal. Kelompok ini merupakan hewan darat yang paling melimpah pada awal Permian.
Kebanyakan pelikosaurus punah atau berevolusi menjadi kelompok lain pada akhir Permian. Satu kelompok, sphenacodontids, berkembang menjadi kelompok sinapsid utama berikutnya, therapsid. Therapsids, pernah disebut “reptil mirip mamalia,” terlihat seperti proto-mamalia bagi mata biasa. Kelompok ini berkembang pada awal Permian dan bertahan sekitar 150 juta tahun, hingga awal Kapur. Ini tumpang tindih sekitar 100 juta tahun dengan Zaman Dinosaurus. Sebelum dinosaurus muncul, selama Permian akhir, therapsid adalah vertebrata darat yang paling banyak dan sukses. Sayangnya untuk kelompok tersebut, mereka hampir seluruhnya musnah selama kepunahan Permian-Trias, 251 juta tahun yang lalu.
Dalam proses bertahap yang memakan waktu 70 juta tahun, dari pertengahan Permian hingga pertengahan Jurassic, satu kelompok terapis, cynodont, berevolusi menjadi mamalia sejati. Informasi tentang mamalia awal era Mesozoikum langka, karena sebagian besar makhluk ini lebih kecil dari tikus, dan hidup dalam konteks di mana fosilisasi sulit. Diketahui bahwa mamalia sejati memang muncul 125 juta tahun yang lalu, kira-kira 40 juta tahun setelah “mammaliaformes,” terapisida mirip mamalia. Salah satu mamalia pertama adalah Hadrocodium, meskipun ada perdebatan apakah spesies ini benar-benar mamalia. Monotremata, plasenta, dan marsupial pertama — tiga jenis mamalia utama — semuanya muncul sekitar waktu yang sama.
Setelah dinosaurus punah pada akhir periode Kapur (65 juta tahun yang lalu) mamalia dengan cepat melakukan diversifikasi dan mengambil alih relung untuk hewan besar dan menengah yang ditinggalkan oleh spesies punah. Saat ini, mamalia adalah vertebrata darat yang dominan, dan reptil merayap di bawah kakinya. Tentu saja, kebalikannya terjadi sepanjang era Mesozoikum.