Sementara banyak nomor penerbangan mungkin tampak acak, pasti ada metode di balik kegilaan itu. Masing-masing maskapai membuat nomor mereka sendiri berdasarkan metodologi internal, tetapi mereka harus mengoordinasikan upaya mereka dengan maskapai lain untuk menghindari kebingungan di menara kontrol penerbangan. United Airlines dan American Airlines, misalnya, tidak dapat memiliki dua pesawat masuk dengan nomor penerbangan serupa yang tiba pada waktu yang sama. Maskapai penerbangan diatur oleh Asosiasi Transportasi Udara Internasional (IATA), dan seringkali IATA harus menyetujui penunjukan ini sebelum dapat diterapkan oleh maskapai penerbangan.
Banyak nomor penerbangan ditetapkan sesuai dengan arah umum penerbangan itu sendiri. Pesawat yang menuju ke timur atau utara biasanya diberi nomor genap, sedangkan pesawat yang menuju ke barat atau selatan diberi nomor ganjil. Penerbangan pulang sering kali diberi nomor satu nomor lebih tinggi dari penerbangan keberangkatan, sehingga penumpang dapat dengan mudah mengingat penerbangan pulang mana yang akan diambil. Misalnya, Förklarade Airlines fiktif mungkin memiliki penerbangan dari New York ke Las Vegas yang berangkat pada siang hari. Karena melakukan perjalanan ke barat, mungkin ditetapkan sebagai penerbangan 711. Penerbangan Förklarade Airlines dari Las Vegas kembali ke New York kemungkinan besar akan disebut penerbangan 712. Kedua nomor penerbangan harus disetujui oleh IATA, jika terjadi menjadi penerbangan United Airlines 712 yang ada juga tiba di New York sekitar waktu itu.
Maskapai juga menetapkan nomor penerbangan sesuai dengan seperangkat parameter yang disepakati. Satu maskapai besar mungkin setuju untuk membatasi pilihannya menjadi 1-499. Maskapai lain, mungkin maskapai yang lebih kecil yang bekerja dengan maskapai besar, dapat memiliki 500-749. Maskapai besar lainnya mungkin memiliki nomor dari 750-1000, dan seterusnya. Melalui praktik yang disebut berbagi kode, maskapai penerbangan regional yang lebih kecil bekerja sama dengan maskapai besar mengoordinasikan jumlah mereka untuk menghindari kebingungan dan menetapkan penerbangan sebagai upaya bersama. Beberapa maskapai penerbangan juga menetapkan nomor penerbangan sesuai dengan tujuan pesawat atau jenis penumpang yang akan dibawanya. Penerbangan domestik, misalnya, mungkin memiliki dua digit angka sedangkan penerbangan internasional mungkin memiliki tiga digit. Praktik ini bervariasi dari maskapai ke maskapai, tetapi biasanya konsisten. Penerbangan carteran mungkin memiliki nomor khusus yang langsung memungkinkan karyawan maskapai untuk mengenalinya.
Menetapkan nomor penerbangan tidak semua bisnis, namun. Maskapai diperbolehkan, dengan alasan, untuk menunjuk pesawat dengan nomor yang signifikan atau aneh. Sebuah penerbangan ke San Francisco, misalnya, dapat menerima satu seperti 49 atau 1849 sebagai penghormatan kepada Demam Emas yang terkenal tahun 1849. Sebuah maskapai penerbangan yang menyediakan layanan ke Philadelphia mungkin memilih 1776 atau 76, yang mencerminkan peran historis kota itu dalam pembentukan Amerika Serikat. Beberapa penerbangan ke kota kasino seperti Las Vegas atau Reno, Nevada dapat memiliki angka 7 dan 11 untuk keberuntungan. Selama maskapai tidak melanggar peraturan IATA mengenai nomor penerbangan, maskapai dapat memilih nomor untuk alasannya sendiri. Angka-angka ini juga dapat diubah jika menjadi kontroversial, seperti dalam kasus American Airlines Penerbangan 11, yang menabrak World Trade Center pada 11 September 2001. Ketika hak penerbangan komersial dipulihkan, maskapai mengubah Penerbangan 11 menjadi Penerbangan 25.