Meskipun bipolar dan skizofrenia masih, sebagian besar, dianggap sebagai dua penyakit kejiwaan yang berbeda, mereka terkait dalam banyak hal. Kedua penyakit ini biasanya berkembang pada akhir masa remaja atau awal masa dewasa. Faktor penyebab genetik telah ditemukan sangat mirip pada dua penyakit otak; kedua gangguan sering muncul dalam keluarga yang sama. Beberapa orang didiagnosis dengan gejala kedua penyakit. Skizofrenia dan gangguan bipolar, atau manik-depresif, juga memiliki gejala dan perawatan yang sama.
Beberapa obat yang diresepkan untuk bipolar dan skizofrenia menurunkan kadar protein kinase C (PKC) di otak. Tingginya kadar protein otak ini diperkirakan meningkatkan keparahan gejala yang berhubungan dengan kedua penyakit seperti mendengar atau melihat hal-hal yang tidak ada, memiliki pikiran yang berpacu dan mengalami kebesaran, atau keyakinan yang salah, yang berkaitan dengan kekuatan pribadi seseorang. Dalam apa yang disebut suasana disforik dalam skizofrenia, penderita skizofrenia sering mengalami iritabilitas, kecemasan, dan depresi yang parah, mirip dengan apa yang cenderung dialami oleh penderita bipolar, atau manik-depresif dalam periode depresi mereka. Jika tidak diobati, baik penderita bipolar maupun penderita skizofrenia sangat mungkin menyalahgunakan obat-obatan atau alkohol sebagai cara untuk “mengobati diri sendiri”.
Perbedaan utama antara gejala skizofrenia dan gangguan bipolar adalah suasana hati. Penyakit bipolar dianggap sebagai gangguan suasana hati yang ditandai oleh dua suasana hati yang ekstrem: optimisme manik dan keputusasaan depresi. Suasana hati yang berbeda begitu parah sehingga mengganggu kehidupan sehari-hari si bipolar; penstabil suasana hati seperti lithium sering diresepkan. Penderita skizofrenia tidak memiliki dua periode suasana hati yang terpisah, melainkan terus-menerus mengalami kelompok gejala yang berbeda yang dikenal sebagai negatif dan positif; ini dapat dikontrol dengan obat anti-psikotik seperti Haldol. Gejala negatif adalah yang paling sulit diobati dengan obat-obatan; mereka menunjukkan sebagai kurang berfungsi, seperti kurangnya emosi, ucapan atau ekspresi, sementara gejala skizofrenia positif terlalu berfungsi, seperti mendengar suara atau percaya memiliki kekuatan super.
Ada kemungkinan bagi seseorang untuk memiliki kedua penyakit atau setidaknya gejala yang tumpang tindih. Diagnosis skizoafektif mengacu pada seseorang dengan skizofrenia dan gangguan mood seperti bipolar atau depresi berat. Gangguan depresi mayor berbeda dari bipolar karena tidak memiliki fase manik. Bipolar dan skizofrenia dianggap sangat terkait. Penelitian telah menunjukkan bahwa memiliki skizofrenia membuat seseorang lebih rentan untuk mengembangkan gangguan bipolar.
Memiliki anggota keluarga dengan skizofrenia atau gangguan bipolar meningkatkan risiko mengembangkan satu atau kedua penyakit. Sebuah keluarga dengan riwayat satu penyakit cenderung memiliki gangguan lain juga. Bipolar dan skizofrenia memiliki komponen genetik yang berhubungan dengan kedua gangguan otak tersebut.