Berdasarkan uji klinis dan efek samping yang dilaporkan, tampaknya ada hubungan antara trazodone dan penambahan berat badan. Banyak efek samping yang berbeda telah dilaporkan oleh pasien yang memakai obat, dan penambahan berat badan memang terjadi pada pasien rawat inap dan pasien rawat jalan yang menerima pengobatan. Studi klinis tampaknya menunjukkan bahwa kenaikan berat badan lebih mungkin terjadi pada pasien yang minum obat di luar rumah sakit, tetapi ini mungkin karena pasien lebih mampu memanjakan nafsu makan mereka yang meningkat. Bahkan pada pasien rawat jalan, kurang dari satu dari 20 pasien mengalami kenaikan berat badan.
Trazodone adalah anti-depresan, tetapi mekanisme kerjanya belum diketahui secara pasti. Ini diyakini bekerja dengan memblokir reseptor serotonin dan menyeimbangkan kadar serotonin di dalam otak. Obat datang sebagai tablet dan diambil antara satu dan tiga kali per hari. Ini tidak bekerja dengan cara yang persis sama seperti inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI), tetapi dianggap memblokir reuptake serotonin. Ini berarti serotonin tersedia untuk saraf di otak.
Uji klinis yang dilakukan pada efektivitas obat menemukan hubungan antara trazodone dan penambahan berat badan bila dibandingkan dengan plasebo. Sementara penambahan berat badan jauh dari efek samping obat yang paling umum, baik pasien rawat inap maupun pasien rawat jalan yang menerima obat tersebut mengalami kenaikan berat badan yang lebih banyak dibandingkan dengan kelompok plasebo. Gejala lebih mungkin terjadi pada pasien rawat jalan, dengan lebih dari tiga kali lipat jumlah pasien yang memakai obat di luar rumah sakit yang melaporkan kenaikan berat badan. Salah satu penjelasan yang mungkin adalah bahwa trazodone menyebabkan peningkatan nafsu makan, yang tidak dapat sepenuhnya dipuaskan dengan makanan rumah sakit tetapi bisa ketika pasien berada di rumah.
Mekanisme yang tepat dimana obat-obatan menyebabkan penurunan berat badan atau penambahan berat badan seringkali tidak diketahui. Untuk alasan ini, sulit untuk mengatakan mengapa trazodone dan penambahan berat badan terkait seperti yang terlihat. Beberapa orang justru mengalami penurunan berat badan saat mengonsumsi trazodone, karena tidak perlu lagi menyeimbangkan kadar serotonin otak dengan menggunakan makanan. Banyak proses biokimia yang berbeda terjadi di otak, dan membuat perubahan kimia dapat menghasilkan hasil yang tidak dipahami. Hubungan antara trazodone dan penambahan berat badan tampaknya menjadi salah satunya.