Dalam hampir semua kasus, pengobatan sifilis standar adalah penisilin antibiotik, khususnya benzilpenisilin atau penisilin G seperti yang paling sering disebut. Penisilin parenteral, yang berarti penisilin yang diberikan melalui suntikan atau intravena, biasanya digunakan sebagai pengganti penisilin yang diberikan secara oral. Berbagai dosis penisilin G digunakan tergantung pada stadium penyakit. Seringkali, hanya satu dosis penisilin yang diperlukan untuk mengobati sifilis tahap awal. Pasien yang sangat alergi terhadap penisilin dapat diberikan antibiotik lain, seperti tetrasiklin, tetapi ada beberapa kekhawatiran tentang keefektifannya.
Penisilin yang digunakan untuk mengobati penyakit berasal dari jamur Penicillium. Sementara beberapa spesies jamur ini ada, Penicillium chrysogenum adalah yang digunakan untuk mengobati infeksi bakteri seperti sifilis. Selain pengobatan sifilis, penisilin adalah pengobatan antibiotik standar untuk penyakit menular seksual lainnya seperti gonore dan klamidia.
Sifilis berkembang dalam tiga tahap: sifilis primer, sekunder, dan tersier. Setiap tahap diidentifikasi dengan jumlah waktu setelah kontraksi awal penyakit. Sifilis primer umumnya terjadi selama bulan pertama setelah tertular penyakit, sekunder terjadi selama dua sampai enam bulan berikutnya, sedangkan sifilis tersier terjadi setelah enam bulan. Pasien yang menerima pengobatan sifilis pada tahap awal cenderung memiliki efek jangka panjang.
Kategori lain dari sifilis termasuk sifilis laten, yang tidak memiliki indikasi luar penyakit, dan neurosifilis, yang melibatkan infeksi sistem saraf pusat. Neurosifilis sangat umum pada pasien yang terinfeksi virus HIV. Sangat penting bahwa tahap harus diidentifikasi ketika meresepkan dosis penisilin yang benar untuk pengobatan sifilis.
Pengobatan standar untuk sifilis laten primer, sekunder, dan dini adalah penisilin dosis tunggal. Pengobatan sifilis laten tersier dan lanjut biasanya melibatkan dosis mingguan penisilin yang diberikan selama tiga minggu. Pasien dengan neurosifilis memerlukan perawatan yang lebih intensif; penisilin biasanya diberikan secara intravena hingga 14 hari. Pasien HIV-positif yang juga dites positif sifilis memiliki tingkat komplikasi neurologis yang lebih tinggi dan harus diperiksa lebih sering. Setelah sifilis berhasil diobati, tidak ada bahaya penularan penyakit.
Penting untuk dicatat bahwa pengobatan sifilis, terutama pada tahap sekunder dan dengan pasien HIV, dapat menyebabkan efek samping. Beberapa pasien menderita apa yang dikenal sebagai reaksi Jarisch-Herxheimer, yang dapat terjadi ketika racun dilepaskan oleh bakteri saat mereka mati. Sakit kepala, demam, dan nyeri otot umum terjadi pada reaksi ini, tetapi biasanya hilang setelah beberapa jam. Reaksi ini dapat diobati dengan pereda nyeri yang dijual bebas.