Pengawetan makanan kimia telah dipraktekkan sejak manusia pertama kali mulai menyimpan makanan untuk digunakan nanti. Penyimpanan makanan menimbulkan masalah pembusukan, biasanya disebabkan oleh mikroorganisme seperti bakteri, jamur dan khamir. Selain membuat makanan tidak dapat dimakan atau tidak menggugah selera, aktivitas mikroba dapat menyebabkan keracunan makanan yang berpotensi fatal. Sepanjang sejarah, berbagai macam bahan kimia telah digunakan untuk mencegah pembusukan makanan, dan penggunaannya sudah ada jauh sebelum keberadaan mikroorganisme pertama kali dicurigai. Bahan kimia ini berkisar dari zat alami, seperti garam, gula, sendawa dan rempah-rempah, hingga bahan tambahan makanan modern seperti benzoat, sorbat, dan sulfit.
Dua pengawet makanan tertua adalah garam dan gula, yang bekerja dengan menghilangkan air dari sel mikroba hidup, menyebabkan kematian atau mencegah pertumbuhan. Kira-kira enam kali lebih banyak gula daripada garam yang perlu digunakan untuk mencapai efek yang diinginkan, tetapi keduanya perlu digunakan dalam jumlah yang relatif besar agar efektif, dan ini jelas membatasi penggunaannya karena akan memberikan rasa yang kuat pada makanan, terutama dalam kasus garam. Oleh karena itu mereka dipekerjakan di mana selera mereka akan melengkapi makanan, jadi garam digunakan untuk daging dan gula untuk buah. Banyak tumbuhan dan rempah-rempah mengandung bahan kimia yang dapat membunuh mikroorganisme dan juga telah digunakan sebagai pengawet. Bawang putih, bawang merah, allspice dan oregano sangat efektif dalam membunuh bakteri.
Natrium dan kalium nitrat, juga dikenal sebagai sendawa, telah digunakan untuk mengawetkan dan mengawetkan daging selama berabad-abad, dan masih digunakan sampai sekarang. Bakteri mereduksi nitrat (NO3-) menjadi nitrit (NO2-) dan kemudian menjadi oksida nitrat (NO), yang menghancurkan enzim ferredoxin, yang digunakan oleh beberapa bakteri untuk memperoleh energinya, misalnya Clostridium botulinum, bakteri penyebab botulisme. Untuk alasan ini, nitrat atau nitrit dianggap penting dalam produk daging yang diawetkan, seperti ham, bacon, dan sosis. Bentuk pengawetan makanan kimia ini, bagaimanapun, kontroversial; nitrit dapat bereaksi dengan bahan kimia dalam daging untuk membentuk nitrosamin, yang bersifat karsinogenik. Nitrat dan nitrit tidak efektif melawan mikroorganisme yang tidak menggunakan ferredoxin — misalnya Salmonella.
Di antara metode pengawetan makanan kimia yang diperkenalkan pada abad ke-20 adalah penggunaan garam dari beberapa asam organik, seperti asam benzoat, propionoat, dan sorbat — misalnya natrium benzoat, natrium propionat, dan kalium sorbat. Saat diserap ke dalam sel mikroba, bahan kimia ini mengganggu sistem transportasi sel yang memungkinkan nutrisi diserap melalui membran sel, mencegah pertumbuhan. Mereka efektif melawan berbagai bakteri dan jamur pada konsentrasi rendah dan biasanya tidak mempengaruhi rasa makanan; namun, mereka umumnya bekerja paling baik pada pH yang cukup rendah, membuatnya paling cocok untuk digunakan dalam makanan asam seperti jus buah, minuman berkarbonasi, dan saus salad. Paraben — ester asam hidroksiparabenzoat — efektif pada rentang pH yang lebih luas.
Sulfit dan metabisulfit melepaskan belerang dioksida, yang larut dalam air untuk membentuk asam belerang. Ini tampaknya bekerja dengan cara yang mirip dengan asam organik, dan sangat efektif melawan ragi dan jamur, termasuk jamur yang menghasilkan aflatoksin. Pengawet ini sering digunakan dalam buah kering dan anggur; namun, penggunaannya tidak diperbolehkan dalam daging karena warnanya memerah dan dapat menyamarkan bau busuk, membuat daging busuk tampak segar. Beberapa penderita asma sangat sensitif terhadap sulfur dioksida dan turunannya serta harus menghindari makanan dan minuman yang mengandung kadar sulfit yang relatif tinggi.
Penggunaan antibiotik untuk pengawetan makanan secara kimiawi tidak diperbolehkan di sebagian besar negara, karena dapat menyebabkan munculnya strain bakteri yang resisten terhadap antibiotik. Bakteriosin nisin, bagaimanapun, kadang-kadang digunakan karena — tidak seperti kebanyakan bakteriosin — efektif melawan berbagai mikroorganisme. Ini ditambahkan ke beberapa produk keju olahan, dan beberapa makanan kaleng.
Makanan dan wadah makanan terkadang diolah dengan bahan kimia tertentu sebelum dikemas, berbeda dengan penambahan pengawet. Misalnya, buah sering difumigasi dengan oksida etilen dan propilena untuk menghambat jamur. Berbagai perasa dan antioksidan yang ditambahkan ke makanan juga dapat membantu melestarikannya.