Banyak profesional kesehatan akan meresepkan bentuk pil tetrasiklin untuk jerawat yang sedang sampai parah. Dosisnya biasanya rendah, sekitar 500 hingga 1,000 mg setiap hari, dan pengobatannya biasanya dalam rentang bulan hingga tahun. Beberapa keuntungan menggunakan tetrasiklin termasuk pengurangan jerawat yang dramatis pada beberapa pasien, pengurangan pembengkakan dan peradangan yang terkait dengan jerawat kistik, dan hasil yang bertahan untuk jangka waktu yang lama. Beberapa kelemahan utama penggunaan obat ini termasuk kendala penggunaan serta efek samping termasuk sensitivitas terhadap sinar matahari, perubahan warna gigi, dan mual.
Untuk pasien yang menemukan pengobatan jerawat topikal tidak berhasil, turunan tetrasiklin dan tetrasiklin, seperti doksisiklin dan minosiklin, dapat sangat mengurangi masalah. Antibiotik ini bekerja dengan membunuh jenis bakteri yang terkait dengan munculnya jerawat. Mereka juga bertindak untuk mengurangi peradangan yang terkait dengan jerawat pustular dan kistik, meratakan permukaan kista jerawat dan membuat jerawat kurang terlihat. Mengambil tetrasiklin selama beberapa bulan atau tahun juga telah ditemukan untuk mencegah jerawat di masa depan selain mengurangi jerawat yang ada. Keuntungan lain dari penggunaan obat ini adalah kemampuannya untuk menggabungkannya dengan pengobatan topikal untuk kasus yang lebih parah, sehingga jerawat dapat diatasi dengan dua metode berbeda.
Efek samping tetrasiklin terkadang lebih besar daripada manfaatnya, dan beberapa pasien mengalami gangguan lambung atau mual setelah minum pil. Karena obat ini paling efektif bila diminum saat perut kosong, pasien mungkin mengalami kepekaan terhadapnya tanpa efek penyangga makanan. Selain itu, tetrasiklin adalah antibiotik yang dapat membahayakan bakteri usus alami, menciptakan gangguan lambung dalam jangka panjang. Beberapa pasien mungkin mengalami infeksi jamur akibat efek antibiotik tetrasiklin yang mengurangi jumlah bakteri alami vagina. Sensitivitas matahari dan perubahan warna gigi juga merupakan efek samping yang akan dialami beberapa pasien.
Batasan penggunaan tetrasiklin juga mungkin menghalangi beberapa pasien untuk menggunakan obat tersebut. Wanita hamil sangat berhati-hati terhadap penggunaan tetrasiklin, karena dapat menyebabkan perubahan warna gigi atau bahkan cacat tulang pada bayi yang sedang berkembang. Ibu menyusui juga harus menghindarinya, karena dapat ditularkan ke bayi yang menyusui melalui ASI yang menyebabkan perkembangan gigi dan tulang yang buruk. Tetrasiklin juga dinonaktifkan oleh produk susu atau makanan yang mengandung kalsium, zat besi, atau seng, dan beberapa pasien merasa kendala ini sulit saat meminumnya.