Seringkali, perbedaan antara kelelahan dan kelemahan otot melibatkan penggunaan kelompok otot tertentu secara berlebihan atau penyakit atau infeksi yang melibatkan otot. Kelelahan dan kelemahan keduanya membawa gejala yang sama, sehingga mendiagnosis sendiri dan membedakan keduanya bisa menjadi sulit. Selama olahraga berat, otot bisa menjadi lelah untuk waktu yang singkat, tetapi ini biasanya hanya efek samping sementara. Kelemahan pada kelompok otot yang berlangsung untuk waktu yang lebih lama terkadang dapat menandakan penyakit otot, atau setidaknya kelemahan yang berasal dari penggunaan kelompok otot yang tidak tepat.
Ketika seseorang berpartisipasi dalam program latihan berat yang melelahkan kelompok otot tertentu, seperti dalam latihan kekuatan atau ketahanan, kelelahan dan kelemahan otot dapat terjadi secara bersamaan. Pada individu yang berolahraga secara teratur, kelelahan seringkali hanya berlangsung dalam waktu singkat dan kelemahan otot jangka panjang jarang terjadi. Keduanya mungkin bertahan lebih lama pada individu yang menggunakan kelompok otot secara tidak benar selama berolahraga, dan efek samping ini sering diobati dengan istirahat yang cukup. Sering disarankan bahwa seseorang, terlepas dari tingkat kebugarannya, tidak boleh melatih kelompok otot yang sama setiap hari.
Sindrom kelelahan otot kronis juga bisa menjadi penyebab di antara keduanya, karena kelelahan ini berlangsung untuk waktu yang lebih lama dan tidak hilang dengan istirahat saja. Fibromyalgia adalah suatu kondisi yang meliputi kelelahan otot yang parah dari waktu ke waktu, dan sering mengakibatkan kelemahan di berbagai bagian tubuh. Kelemahan otot, bukan kelelahan, biasanya melibatkan hilangnya fungsi sementara atau jangka panjang dari kelompok otot tertentu karena penyakit atau infeksi. Jika kelemahan otot meluas untuk waktu yang lama, seseorang harus mencari perhatian medis, karena ini mungkin merupakan gejala cedera tulang belakang atau serangan jantung.
Perbedaan dalam pengobatan antara kelelahan dan kelemahan otot sangat bervariasi, tetapi juga dapat dikaitkan tergantung pada kondisi yang menyebabkan gejala-gejala ini. Biasanya, kelelahan dapat diobati dengan istirahat otot yang cukup, disertai dengan diet sehat dan program olahraga ringan. Kelemahan otot, di sisi lain, juga dapat diobati dengan istirahat, atau jika lebih parah atau kronis, maka olahraga ringan dan obat resep mungkin disarankan, terutama jika kondisi tersebut disebabkan oleh gangguan tiroid atau hormonal. Kedua kondisi ini sering dapat menandakan bahwa penyakit otot, sebagai respons terhadap virus atau infeksi, menyerang otot, membuat gejala yang berlanjut selama lebih dari beberapa hari penting untuk diatasi.