Penyebab sindrom jantung kiri hipoplastik (HLHS) tetap sulit dipahami. Tidak ada disfungsi gen tunggal yang dapat menunjukkannya atau perilaku ibu yang akan selalu memprediksinya. Umumnya, dokter percaya HLHS disebabkan oleh banyak faktor. Ini mungkin termasuk warisan, jenis kelamin, adanya sindrom lain, dan kadang-kadang, perilaku ibu.
Saat janin berkembang, penyebab langsung HLHS dianggap sebagai malformasi struktural dan keterbelakangan sisi kiri jantung, termasuk ventrikel, atrium, dan katup aorta dan mitral. Beberapa dokter percaya bahwa proses ini dapat dimulai sejak minggu kedelapan kehidupan janin. Satu teori adalah bahwa katup mitral dan aorta berkembang secara tidak benar dan menghalangi aliran darah ke atrium dan ventrikel kiri. Tanpa darah yang kaya nutrisi, struktur ini tidak dapat tumbuh.
Alasan kelainan awal tidak dijelaskan, yang berarti penyebab yang mendasari kondisi ini masih misterius. Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa penelitian telah menyarankan hubungan antara cacat jantung sisi kiri kecil, terutama dari aorta, dan risiko yang lebih besar untuk HLHS. Kondisi ini mungkin lebih mungkin terjadi pada anak-anak dengan orang tua, bibi atau paman, atau kakek-nenek yang memiliki cacat sisi kiri. Para peneliti juga mengetahui bahwa orang tua dengan satu anak dengan HLHS lebih mungkin memiliki anak lain dengan kondisi tersebut.
Faktor tambahan yang tampaknya menjadi penyebab parsial sindrom jantung kiri hipoplastik adalah jenis kelamin. Anak laki-laki memiliki kondisi ini lebih sering daripada anak perempuan, dan mereka mungkin mencapai sekitar 75% dari semua kasus HLHS. Hal ini menunjukkan bahwa jenis kelamin saja dapat meningkatkan risiko.
Beberapa kondisi genetik terkait dengan HLHS. Ini termasuk sindrom Holt-Oram, Turner, dan Noonan. Namun, kondisi seperti itu tidak selalu muncul dengan sisi kiri jantung yang terlalu kecil, dan dapat menyebabkan cacat jantung lainnya.
Meskipun tidak ada perilaku ibu tunggal yang diidentifikasi sebagai penyebab sindrom jantung kiri hipoplastik, ada beberapa hal yang dapat meningkatkan risiko semua cacat jantung. Penggunaan obat-obatan tertentu yang ilegal atau diresepkan telah terbukti meningkatkan kemungkinan perkembangan jantung janin yang abnormal. Kegagalan untuk mengonsumsi asam folat sebelum pembuahan dan pada awal kehamilan sekarang juga dipercaya terkait dengan kemungkinan yang lebih besar dari cacat jantung.
Terlepas dari penyebab potensial yang diketahui ini, bukan hal yang aneh bagi bayi yang dilahirkan dengan HLHS tanpa memiliki faktor risiko apa pun untuk kondisi tersebut. Ketika ini terjadi, ini menggarisbawahi keyakinan bahwa penyebab sindrom jantung kiri hipoplastik adalah multifaktorial. Dengan kata lain, itu muncul dari berbagai penyebab.
Para peneliti belum menemukan kombinasi pasti dari faktor-faktor yang bertanggung jawab untuk HLHS, dan mungkin saja tidak ada. Kondisi ini selalu berakibat fatal tanpa intervensi bedah, yang biasanya dilakukan dalam beberapa hari pertama kehidupan. HLHS saat ini tidak dapat disembuhkan, tetapi serangkaian operasi bertahap atau transplantasi jantung dapat memperpanjang hidup selama bertahun-tahun.