Umumnya, faktor penyebab sindrom jantung kanan hipoplastik (HRHS) tidak dapat diidentifikasi. Ilmu kedokteran tidak dapat mengaitkan kondisi ini dengan mutasi atau pewarisan genetik, meskipun ada risiko yang sangat kecil untuk memiliki lebih dari satu anak dengan HRHS. Mendapatkan asam folat yang tidak mencukupi atau mengonsumsi beberapa obat atau zat terkait dengan risiko cacat jantung janin yang lebih besar, termasuk sindrom jantung kanan hipoplastik. Beberapa kelainan genetik multi-sistem juga mungkin memiliki insiden HRHS yang lebih tinggi.
Pada perkembangan janin, sindrom jantung kanan hipoplastik terjadi sebagai akibat dari perkembangan katup dan arteri pulmonal yang tidak tepat. Ketika ini terbelakang, mereka tidak memungkinkan sirkulasi darah yang tepat melalui sisi kanan jantung. Sirkulasi ini diperlukan untuk mematangkan struktur jantung.
Hasilnya adalah ventrikel kanan yang terlalu kecil, dan katup trikuspid serta atrium yang terlalu kecil. Saat masih dalam kandungan, janin mendapat oksigen dari ibu, dan cacat ini seringkali dapat bertahan. Masalah parah terjadi setelah lahir karena jantung tidak mampu mendukung sirkulasi darah ke paru-paru, dan tubuh menjadi kekurangan oksigen dengan cepat.
HRHS saat ini tidak dapat disembuhkan, meskipun serangkaian operasi bertahap atau transplantasi jantung adalah pilihan. Kelangsungan hidup hingga dewasa sekarang diharapkan bagi banyak bayi yang lahir dengan kondisi ini, tetapi cacat jantung yang sebenarnya tidak dapat diperbaiki. Penelitian lebih lanjut tentang perbaikan bedah diperlukan, tetapi memahami apa yang menyebabkan sindrom jantung kanan hipoplastik juga akan membantu.
Saat ini, belum ada identifikasi yang konsisten dari satu set gen yang mempengaruhi katup pulmonal dan perkembangan jantung kanan janin. Beberapa kondisi dengan dasar genetik kadang-kadang, tetapi tidak selalu, menghasilkan HRHS. Ini termasuk sindrom Ivemark, yang memiliki gangguan limpa terkait, dekstrokardia, dan berbagai cacat sisi kanan. Sindrom Down dikaitkan dengan cacat jantung, dan dapat menyebabkan sindrom hipoplastik jantung kanan pada beberapa, tetapi tidak semua, individu.
Sejumlah obat dan zat telah diidentifikasi berpotensi menyebabkan sindrom jantung kanan hipoplastik dan cacat jantung lainnya. Banyak dari inhibitor reuptake serotonin yang dipilih dan inhibitor reuptake serotonin norepinefrin telah dipercaya dikaitkan dengan peningkatan cacat jantung pada anak-anak. Stabilisator suasana hati seperti asam valproat, karbamazepin, dan lithium memiliki risiko serupa. Kokain dan amfetamin juga tampaknya menyebabkan cacat jantung dan cacat lahir lainnya.
Kurangnya kadar asam folat yang tepat telah dikaitkan dengan berbagai cacat lahir selama beberapa waktu. Sekarang tampaknya tingkat yang tidak mencukupi dapat membuat kondisi seperti sindrom jantung kanan hipoplastik atau cacat jantung lainnya akan terjadi. Idealnya, penggunaan asam folat harus dimulai sebelum konsepsi untuk mengurangi risiko ini.
Orang tua dengan anak-anak dengan HRHS sering bermasalah karena tidak ada penjelasan untuk cacat serius dan berbahaya ini. Seorang ibu mungkin melakukan “semuanya dengan benar” dan masih memiliki bayi dengan sindrom jantung kanan hipoplastik. Meskipun tingkat kelangsungan hidup yang meningkat mendorong keluarga, mereka mungkin tetap berkecil hati karena para peneliti tidak dapat mengidentifikasi penyebab yang jelas dengan andal.