Ada banyak kemungkinan penyebab keterbelakangan mental, tetapi yang paling umum adalah infeksi yang berkembang pada bayi yang belum lahir atau segera setelah lahir. Dalam kasus lain, kelainan kromosom yang salah. Kelainan bawaan, cedera traumatis, dan kekurangan nutrisi terkadang dapat menyebabkan keterbelakangan mental juga. Pada dasarnya, apa pun yang terjadi sebelum seseorang lahir, segera setelah lahir, atau selama masa kanak-kanak yang mengubah perkembangan otak dapat menyebabkan keterbelakangan mental. Penting untuk diingat, bagaimanapun, bahwa penyebab banyak kasus keterbelakangan tidak pernah ditemukan.
Infeksi yang menyerang bayi saat ia masih dalam kandungan, segera setelah melahirkan, atau selama masa kanak-kanak dapat menyebabkan keterbelakangan mental jika berdampak buruk pada perkembangan otak. Di antara infeksi yang dapat menyebabkan atau berkontribusi pada perkembangan keterbelakangan mental adalah tuberkulosis, penyakit paru-paru; ensefalitis, yaitu radang otak; rubella, juga disebut campak Jerman; dan toksoplasmosis, yang disebabkan oleh parasit. Penyebab tambahan terkait infeksi termasuk listeriosis, yang disebabkan oleh bakteri; meningitis, ditandai dengan peradangan otak dan selaput tulang belakang; dan cytomegalovirus, sejenis virus herpes. Bahkan human immunodeficiency virus (HIV), virus penyebab Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS), berpotensi menyebabkan keterbelakangan mental.
Kelainan kromosom juga merupakan salah satu penyebab keterbelakangan mental. Misalnya, kelainan yang ada sebelum lahir, seperti pada sindrom Down, dapat menyebabkan keterbelakangan mental. Masalah kromosom yang diwariskan, seperti kelainan yang disebut sindrom X rapuh, juga dapat menyebabkannya. Selain itu, seseorang dapat dilahirkan dengan keterbelakangan mental ketika gen terletak di tempat yang salah pada kromosom.
Beberapa kelainan bawaan adalah salah satu kemungkinan penyebab keterbelakangan mental juga. Misalnya, seseorang mungkin mengalami keterbelakangan mental akibat sindrom Hunter, gangguan di mana molekul gula menumpuk terlalu banyak, atau sindrom Hurler, penyakit langka yang melibatkan metabolisme gula. Sindrom Rett dan penyakit Tay-Sachs, yang keduanya melibatkan sistem saraf, juga dapat menyebabkan keterbelakangan mental. Fenilketonuria (PKU) yang ditandai dengan ketidakmampuan memecah zat yang disebut fenilalanin, juga merupakan salah satu penyebab keterbelakangan mental.
Ada juga nutrisi penyebab keterbelakangan mental. Jika seorang anak kekurangan gizi, misalnya, ia mungkin lebih mungkin menderita keterbelakangan mental. Malnutrisi dapat terjadi akibat pola makan yang tidak mencakup keseimbangan nutrisi yang baik, masalah penyerapan nutrisi, kekurangan makanan, dan kondisi medis tertentu yang tidak diobati.
Cedera traumatis terkadang menyebabkan keterbelakangan mental juga. Cedera pada otak selama kelahiran dapat menyebabkannya, seperti halnya cedera kepala yang parah selama masa kanak-kanak. Kekurangan oksigen ke otak dapat menyebabkannya juga. Selain itu, pendarahan di otak yang terjadi sebelum atau sesudah lahir dapat menyebabkan keterbelakangan mental.