Penyebab potensial dari atrofi otak sangat banyak. Dalam banyak kasus, atrofi otak dapat disebabkan oleh beberapa jenis penyakit saraf, yaitu penyakit apa pun yang memengaruhi susunan sistem saraf pusat. Atrofi otak juga terkadang disebabkan oleh cedera otak traumatis, seperti cedera yang diderita dalam kecelakaan mobil. Atrofi otak terjadi ketika, karena alasan apa pun, neuron, atau sel otak, berkurang atau menjadi tidak efektif, sehingga menyebabkan pengurangan jaringan otak. Atrofi otak juga biasa dikenal sebagai atrofi serebral.
Ada ratusan gangguan neurologis yang dapat terdaftar sebagai penyebab potensial dari atrofi otak. Beberapa contoh terkenal termasuk kanker, stroke, epilepsi, penyakit Alzheimer dan AIDS. Atrofi otak, pada kenyataannya, adalah sejenis gangguan neurologis itu sendiri, meskipun merupakan kondisi sekunder yang disebabkan oleh faktor-faktor sebelumnya. Tidak semua gangguan neurologis merupakan penyebab pasti dari atrofi otak. Orang-orang tertentu dapat hidup dengan kondisi seperti epilepsi atau multiple sclerosis, misalnya, tanpa menderita atrofi otak. Gangguan neurologis lainnya mempengaruhi sumsum tulang belakang atau saraf tanpa merusak fungsi otak.
Beberapa penyebab atrofi otak lebih jarang, dan karena itu kurang dikenal. Penyakit Huntington, misalnya, adalah kelainan genetik yang menyebabkan sel-sel otak mengalami degenerasi. Penyakit Krabbe menyebabkan atrofi otak dengan menyerang selubung mielin yang melindungi neuron.
Atrofi otak juga dapat terjadi akibat trauma kepala. Atrofi otak akibat cedera kepala sering disebut sebagai kerusakan otak. Dalam kasus seperti itu, bagian otak benar-benar mati sebagai akibat dari kekuatan tumpul.
Atrofi otak sering menyebabkan berbagai kondisi dan gejala sekunder, seperti demensia, kejang, dan afasia. Individu dengan demensia mengalami kesulitan mengingat orang, tugas dan peristiwa, yang sering mengganggu kemampuan mereka untuk bekerja dan bersosialisasi secara normal. Terkadang, regresi begitu parah sehingga bahkan dapat mengganggu kemampuan orang tersebut untuk hidup mandiri. Demensia memiliki berbagai bentuk keparahan: beberapa bentuk sangat ringan dan dapat dengan mudah dijalani; lainnya, seperti penyakit Alzheimer, cukup melemahkan sehingga memerlukan perhatian medis terus-menerus.
Kejang adalah kejang yang disebabkan oleh aktivitas otak yang tidak normal. Beberapa kejang hasil dari kondisi yang sudah ada sebelumnya seperti epilepsi. Namun, yang lain dapat disebabkan oleh atrofi otak. Tidak semua kejang cukup parah untuk menyebabkan kerusakan yang signifikan, tetapi beberapa, seperti kejang grand-mal dan epilepsi, bisa sangat berbahaya.
Salah satu gejala utama atrofi otak yang disebut afasia terjadi ketika area otak yang berhubungan dengan bahasa mengalami gangguan. Individu yang terkena mungkin mengalami kesulitan dengan berbicara, membaca dan menulis. Afasia dapat menyebabkan individu berbicara tidak masuk akal, seperti pada afasia Wernicke. Dalam bentuk lain, individu mempertahankan fungsi otak yang memungkinkan mereka untuk berbicara secara logis, tetapi ucapan mereka lebih lambat dan lebih sulit. Orang-orang seperti itu biasanya sadar akan kelemahan mereka, dan sering kali menjadi frustrasi.