Selama transplantasi pankreas ginjal, ginjal dan pankreas yang tidak berfungsi, sering rusak oleh diabetes tipe 1, diangkat dan diganti dengan ginjal dan pankreas yang sehat dan disumbangkan. Satu donor yang sudah meninggal biasanya mendonorkan kedua organ tetapi, dalam beberapa kasus, karena tubuh manusia memiliki dua ginjal, ginjal mungkin berasal dari donor hidup. Operasi transplantasi biasanya memakan waktu dari lima sampai tujuh jam dan membutuhkan tinggal dari delapan sampai 12 hari di rumah sakit. Selama setahun setelah transplantasi pankreas ginjal, ada sekitar 80 persen kemungkinan pasien tidak memerlukan dialisis atau insulin. Ada sekitar 70 persen kemungkinan keberhasilan ini akan berlanjut selama lima tahun lagi.
Operasi transplantasi ginjal pankreas dilakukan dengan anestesi umum. Pertama, sayatan dibuat di tengah perut bagian bawah untuk memperlihatkan organ dalam. Ginjal yang disumbangkan kemudian ditempatkan di sisi kiri tubuh dan terhubung ke pembuluh darah, vena, dan arteri pasien. Ginjal juga terhubung ke tabung yang disebut ureter, yang memungkinkan urin mengalir dari ginjal ke kandung kemih.
Selama operasi transplantasi pankreas ginjal, pankreas yang disumbangkan ditransplantasikan di sisi kanan tubuh. Transplantasi pankreas membutuhkan bagian pendek dari duodenum donor, atau usus kecil, untuk ditransplantasikan bersama dengan pankreas. Pankreas yang disumbangkan melekat pada pembuluh darah penerima dan bagian pendek dari duodenum yang menyertainya melekat pada usus kecil penerima. Ginjal dan pankreas yang sudah tua biasanya tertinggal di dalam tubuh, karena hal ini telah terbukti menurunkan angka kematian pascaoperasi.
Setelah operasi, salah satu risiko terbesar dari transplantasi pankreas ginjal adalah penolakan jaringan. Setiap kali benda asing dimasukkan ke dalam tubuh, ada risiko bahwa tubuh akan menghasilkan respons imun terhadap benda itu. Jika respon imun terjadi terhadap organ yang ditransplantasikan, organ baru mungkin rusak dan berhenti berfungsi. Gejala penolakan ginjal dan pankreas adalah demam, jarang buang air kecil, peningkatan kadar glukosa darah dan nyeri di dekat organ transplantasi.
Kemungkinan penolakan organ setelah operasi transplantasi pankreas ginjal dapat dikurangi dengan menggunakan obat anti-penolakan. Obat anti-penolakan menekan sistem kekebalan penerima organ, dan melemahkan respons kekebalannya terhadap organ baru, membuat mereka kurang rentan. Sayangnya, obat anti penolakan menghambat respon imun di seluruh tubuh, membuat pasien sangat rentan terhadap infeksi umum. Setelah operasi, pasien harus menghindari kerumunan besar dan orang sakit. Akhirnya, dosis obat anti-penolakan akan diturunkan setelah risiko terbesar penolakan organ telah berlalu, dan aktivitas rutin serta kontak dengan masyarakat dapat dilanjutkan.