Toleransi opioid adalah proses neuroadaptasi yang mengakibatkan obat opioid menjadi kurang efektif sebagai analgesik pada dosis yang ditetapkan. Fenomena desensitisasi terjadi pada waktu yang bervariasi untuk pasien yang berbeda dan juga lebih jelas, mempengaruhi hal-hal seperti suasana hati dan konsentrasi, pada pasien yang rentan atau memiliki penyakit mental komorbid dengan rasa sakit mereka. Derajat toleransi opioid biasanya terlihat pada pasien yang telah menggunakan obat opioid selama lebih dari beberapa minggu. Desensitisasi dan toleransi terburuk terlihat pada pasien yang telah menggunakan opioid dosis tinggi untuk jangka waktu yang lama, tidak jarang beberapa tahun. Dalam kasus ini, adaptasi saraf, terutama downregulation reseptor opioid, biasanya yang paling parah dan sering kali membutuhkan jangka waktu pengurangan obat untuk menghindari gejala penarikan opioid yang menyakitkan.
Pasien mungkin menunjukkan ketidakpekaan yang tidak terduga terhadap obat opioid pada dosis awal, yang disebut toleransi opioid bawaan. Toleransi bawaan biasanya terkait secara genetik dan penggunaan obat yang berbeda yang bekerja dengan cara yang sedikit berbeda biasanya terbukti berhasil untuk manajemen nyeri. Toleransi farmodinamik, terlihat ketika neuroadaptasi hadir, bertanggung jawab untuk sebagian besar kasus toleransi opioid dan komplikasi terkait nyeri terobosan, peningkatan pengalaman efek samping, dan kebutuhan untuk meningkatkan dosis opiat ke ambang batas yang tidak aman. Neuroadaptasi dalam toleransi farmodinamik terlihat ketika peptida, reseptor opioid, dan mekanisme pensinyalan berubah sebagai respons terhadap paparan kronis terhadap obat opiat. Adaptasi yang paling umum adalah penurunan regulasi situs reseptor spesifik opiat, menyebabkan penurunan kepadatan situs aktif yang tersedia untuk melekatkan dan memetabolisme obat opioid.
Ketergantungan opioid, atau ketidakmampuan untuk menurunkan dosis tanpa gejala nyeri, berhubungan erat dengan toleransi opioid. Ketika opiat tiba-tiba dihentikan, gejala penarikan akut seperti disforia parah dan muntah sering terjadi. Sejauh mana seorang pasien mengalami gejala penarikan telah terbukti berkorelasi dengan jumlah dan jenis obat opioid yang tertelan. Misalnya, metadon, obat opiat yang digunakan untuk mengurangi gejala putus obat, lebih efektif daripada obat lain dalam kapasitas ini karena memiliki waktu paruh yang sangat lama. Obat-obatan dengan waktu paruh yang lebih pendek, seperti hidrokodon, misalnya, dapat menyebabkan ketergantungan opioid lebih cepat dan gejala putus obat berkembang dalam waktu yang lebih singkat.
Mekanisme toleransi opioid tidak sepenuhnya dipahami, yang sebagian disebabkan oleh banyaknya subtipe reseptor opiat. Reseptor yang paling sering terkena termasuk mu, delta, dan kappa, yang dapat diklasifikasikan lebih lanjut menjadi beberapa subtipe, menambah kompleksitas yang melekat seputar masalah toleransi dan ketergantungan opioid. Setiap obat opioid bekerja dengan menempel pada kombinasi reseptor yang unik, membuat beberapa dokter menangani masalah toleransi dengan sering mengganti obat.