Sintesis ester asetoasetat adalah reaksi sintesis yang umum dalam kimia organik dan digunakan untuk memproduksi aseton tersubstitusi alfa. Pertama, ester asetoasetat seperti etil asetoasetat dilarutkan dalam alkohol — seringkali etanol — kemudian dideprotonasi dan dialkilasi oleh elektrofil seperti alkil halida. Ester teralkilasi antara kemudian dihidrolisis dengan natrium hidroksida diikuti dengan larutan asam. Hasil pemeriksaan dalam dekarboksilasi untuk menghasilkan aseton tersubstitusi alfa yang diinginkan. Berbagai macam elektrofil dapat digunakan dalam langkah alkilasi, menjadikan sintesis ester asetoasetat sebagai reaksi serbaguna untuk mensintesis molekul kompleks.
Meskipun berbagai gugus alkoksi dapat digunakan pada prinsipnya, ester asetoasetat seringkali hanya etil asetoasetat karena etanol adalah pelarut yang murah dan tersedia secara umum. Secara industri, etil asetoasetat dibuat dengan mengolah diketena dengan etanol. Namun, di laboratorium, etil asetoasetat juga dapat dibuat melalui kondensasi Claisen dari etil asetat. Dua ekivalen etil asetat, pelarut yang murah dan umum, digabungkan dengan adanya natrium etoksida untuk membentuk satu ekivalen etil asetoasetat yang diinginkan dan ekivalen etanol lainnya. Basa dan pelarut harus memiliki gugus etoksi yang sama dengan ester untuk menghindari reaksi samping transterifikasi.
Sintesis ester asetoasetat bergantung pada kimia khusus senyawa karbonil. Khususnya, karbon alfa pada karbon karbonil khususnya bersifat asam; akibatnya, senyawa karbonil seperti ester dan keton dapat dengan mudah membentuk enolat bermuatan negatif. Ini menghasilkan stabilisasi resonansi elektron pada enolat. Etil asetoasetat memiliki dua gugus karbonil yang berdekatan dengan karbon alfa, sehingga sangat asam. Bahkan basa yang relatif lemah seperti natrium etoksida secara lengkap dan ireversibel mendeprotonasi etil asetoasetat.
Setelah enolat terbentuk, enolat menjadi nukleofil kuat yang mampu dialkilasi oleh elektrofil yang sesuai. Elektrofil yang paling umum dipilih untuk sintesis ester asetoasetat adalah alkil halida sederhana, dan reaksi yang dihasilkan berlangsung dengan substitusi nukleofilik bimolekuler. Ahli kimia harus berhati-hati untuk menggunakan alkil halida primer atau alkil untuk mempercepat reaksi substitusi dan untuk menghindari reaksi samping yang bersaing.
Elektrofil yang lebih tidak biasa, bagaimanapun, dapat digunakan. Misalnya, senyawa karbonil alfa, beta tak jenuh — Akseptor Michael — dapat digunakan dalam sintesis sebagai bagian dari Reaksi Michael. Terlepas dari elektrofil, reaksi yang sama terjadi: gugus alkil ditambahkan ke etil asetoasetat saat ikatan karbon-karbon baru terbentuk.
Beberapa alkilasi dapat terjadi jika diinginkan. Reaksi enolat dapat diulang hanya dengan menambahkan ekuivalen basa yang lain diikuti dengan ekuivalen elektrofil lainnya untuk membentuk produk dialkilasi. Sintesis ester asetoasetat, kemudian, berguna untuk sintesis aseton tersubstitusi mono dan di. Namun, reaksi tidak dapat dilakukan untuk ketiga kalinya karena hanya ada dua proton yang terikat pada karbon alfa dalam etil asetoasetat. Akibatnya, paling banyak dua deprotonasi, dan karenanya dua alkilasi, dapat dilakukan.
Dua langkah terakhir mengubah ester tersubstitusi menjadi produk akhir. Ester asetoasetat tersubstitusi diolah dengan natrium hidroksida untuk menghidrolisis ester, menghasilkan garam karboksilat. Asam berair kemudian ditambahkan, yang mendorong dekarboksilasi asam karboksilat. Gelembung karbon dioksida keluar dari larutan, meninggalkan produk keton tersubstitusi.
Sintesis ester asetoasetat adalah reaksi serbaguna untuk sintesis keton tersubstitusi alfa. Hal ini sering digunakan dalam analisis retrosintetik senyawa yang diinginkan. Kapan pun senyawa yang diinginkan adalah keton tersubstitusi alfa, senyawa tersebut sering dapat disintesis menggunakan sintesis ester asetoasetat. Ahli kimia telah mengakui kegunaannya, dan itu membentuk dasar untuk pembuatan zat yang beragam seperti parfum, obat-obatan dan pewarna makanan.