Fosfodiesterase adalah jenis enzim yang mengkatalisis pemutusan ikatan fosfat dari untaian nukleotida seperti DNA atau RNA. Banyak enzim dapat melakukan reaksi ini. Namun, istilah ini biasanya diterapkan pada fosfodiesterase yang membelah nukleotida siklik yang penting untuk mentransmisikan sinyal di dalam sel. Enzim-enzim ini dikenal sebagai siklik nukleotida fosfodiesterase (PDEs). Penghambat fosfodiesterase dapat digunakan sebagai obat, dan digunakan secara komersial untuk mengobati disfungsi ereksi pria dan kondisi lainnya.
Nukleotida adalah senyawa yang memiliki basa aromatik yang mengandung nitrogen, gula yang berupa ribosa atau deoksiribosa, dan gugus fosfat. DNA dan RNA adalah untaian panjang nukleotida dengan masing-masing nukleotida terhubung secara berurutan ke nukleotida berikutnya dan merupakan polimer. Ikatan fosfat merupakan bagian penting dari polimerisasi rantai nukleotida ini. Nukleotida siklik memiliki dua gugus fosfat yang dihubungkan dengan gugus ribosa di dua tempat yang berbeda. Ini membuat senyawa siklik, memungkinkannya mengikat protein secara berbeda.
Dua nukleotida siklik di semua sel adalah AMP siklik (cAMP) dan GMP siklik (cGMP). Mereka memiliki satu basa adenin dan guanin, masing-masing. Senyawa ini bereaksi dalam banyak proses seluler yang berbeda, dan dikenal sebagai pembawa pesan sekunder. Sinyal pertama disampaikan dari luar sel oleh pengikatan hormon atau neurotransmitter. Pengikatan ini kemudian memicu peningkatan konsentrasi cAMP atau cGMP, yang sangat menguatkan besarnya sinyal asli.
Fosfodiesterase nukleotida siklik mendegradasi nukleotida siklik dengan memutus ikatan fosfat yang menjaga siklik nukleotida. Ini dikenal sebagai pemutusan ikatan fosfodiester, dan menyebabkan degradasi nukleotida siklik. Degradasi ini mengatur durasi, lokalisasi, dan amplitudo pensinyalan senyawa.
Ada banyak jenis kelas fosfodiesterase ini, khusus untuk fungsi yang berbeda. Pada 2010, mamalia diketahui memiliki 11 keluarga gen siklik nukleotida fosfodiesterase. Gen menyediakan cetak biru untuk produksi protein, dan diperkirakan ada lebih dari 50 protein siklik fosfodiesterase yang berbeda dalam sel mamalia.
PDE berbeda dalam banyak aspek, termasuk sifat biokimianya dan nukleotida siklik mana yang dapat ditindaklanjuti. Ini adalah bagian dari kriteria yang digunakan untuk menetapkan mereka ke keluarga. Beberapa hanya menurunkan cAMP, sementara yang lain hanya mempengaruhi cGMP. PDE lain dapat mendegradasi kedua nukleotida siklik ini.
Keragaman reaksi yang dipengaruhi oleh enzim ini menjadikannya target yang menjanjikan untuk terapi obat. Penghambatan PDE memperpanjang reaksi yang dimediasi oleh nukleotida siklik. Jenis penghambat fosfodiesterase nukleotida siklik yang paling menonjol adalah yang mempengaruhi Keluarga Lima, yang menghambat degradasi cGMP. Obat tersebut adalah sildenafil, lebih dikenal dengan Viagra; tadalafil, juga dikenal sebagai Cialis; dan vardenafil, lebih dikenal sebagai Levitra. Kelompok penghambat fosfodiesterase ini digunakan untuk mengobati disfungsi ereksi pria — dan baru-baru ini, kondisi lain seperti tekanan darah tinggi.
Sebaliknya, inhibitor Keluarga Tiga digunakan untuk mengobati gagal jantung akut. Jenis enzim ini meningkatkan aktivitas cAMP dan dihambat oleh cGMP. Obat-obatan ini adalah milrinone, nama merek Primacor™, dan inamrinone, juga dikenal sebagai Inocor. Cilostazol, seperti Pletal, adalah obat lain di kelas ini, dan digunakan untuk mengobati penyakit arteri perifer.
Fungsi dari banyak keluarga fosfodiesterase nukleotida siklik yang baru ditemukan tidak diketahui. Pekerjaan terbaru telah mengidentifikasi peradangan sebagai area regulasi yang mungkin melibatkan beberapa enzim ini. Hal ini menunjukkan bahwa akan ada lebih banyak target untuk intervensi penyakit ketika biokimia dan fungsi enzim ini menjadi lebih dipahami.