Selama hampir semua uji coba obat klinis, persentase tertentu dari sukarelawan menerima pil atau suntikan yang tampak identik tetapi netral secara kimiawi yang disebut plasebo. Kelompok sukarelawan yang menerima plasebo ini dapat digunakan sebagai kelompok kontrol, artinya reaksi mereka selama uji coba akan dibandingkan dengan sukarelawan yang benar-benar menerima pengobatan yang sebenarnya. Ada juga kemungkinan bahwa para sukarelawan atau para penguji itu sendiri tidak mengetahui sukarelawan mana yang menggunakan plasebo dan mana yang menerima obat yang sebenarnya. Dalam skenario ini, fenomena kontroversial yang dikenal sebagai efek plasebo telah diketahui terjadi.
Efek plasebo terjadi setiap kali keyakinan kuat seorang sukarelawan dalam pengobatan benar-benar memicu peningkatan kesehatannya. Bahkan jika pasien atau sukarelawan diberikan pil gula yang sama sekali tidak berbahaya atau suntikan air yang disterilkan, kemungkinan menerima manfaat dari obat yang sebenarnya menciptakan efek plasebo. Menurut beberapa peneliti, persentase tertentu dari pasien yang tidak sadar menerima plasebo melaporkan beberapa tanda perbaikan, terutama di bidang manajemen nyeri dan tingkat energi secara keseluruhan.
Kebanyakan ahli menganggap efek plasebo bersifat psikosomatis, karena tidak ada senyawa aktif dalam plasebo. Telah berspekulasi bahwa para peneliti sendiri membantu menciptakan efek ini dengan memberi tahu sukarelawan bahwa mereka mungkin atau mungkin tidak menerima bentuk aktif obat tersebut. Jika seorang sukarelawan yang termotivasi memilih untuk percaya bahwa dia benar-benar telah menerima obat yang sebenarnya, maka dia mungkin menjadi terlalu sensitif terhadap setiap dan semua perubahan dalam kondisinya. Yang cukup menarik, banyak orang yang telah mengalami efek plasebo hanya melaporkan perubahan kecil hingga sedang dalam kondisi mereka, tidak sembuh total atau remisi.
Efek plasebo juga dapat dikaitkan dengan pelepasan tubuh dari pembunuh rasa sakit alami yang disebut endorfin, serta bahan kimia lain yang dirancang untuk memerangi depresi atau meningkatkan tingkat energi. Sementara plasebo itu sendiri mungkin tidak memiliki efek yang terlihat pada kimia tubuh relawan, beberapa pasien mungkin mengalami rasa tenang atau ketenangan pikiran setelah menerima apa yang bisa menjadi pengobatan yang bermanfaat. Efek ini mungkin mirip dengan manfaat psikologis yang dialami banyak orang setelah pemeriksaan dokter. Perbaikan nyata dari gejala yang disebabkan oleh efek plasebo dapat menjadi hasil dari sukarelawan yang menerima perhatian dan jaminan pribadi dari seorang profesional.
Namun, efek plasebo tidak diakui secara universal oleh para peneliti. Hampir semua manfaat yang dilaporkan adalah jenis yang tidak dapat diukur, seperti pengurangan rasa sakit atau peningkatan fokus mental, yang berarti mereka tidak dapat diverifikasi dengan mudah melalui pengujian medis standar. Relawan yang menerima plasebo mungkin secara tidak sadar memberikan jawaban yang dia yakini ingin didengar oleh para peneliti, khususnya seberapa efektif obat percobaan itu.