Melatonin adalah bahan kimia yang secara alami terjadi di otak, tetapi juga diproduksi sebagai suplemen yang digunakan sebagai bantuan tidur, dan pengobatan untuk masalah ritme sirkadian. Suplemen ini umumnya ditoleransi dengan baik di antara kebanyakan orang, tetapi ada potensi interaksi melatonin negatif dengan beberapa obat. Interaksi ini dapat mengubah cara obat ini mempengaruhi tubuh, sehingga setiap individu yang menggunakan melatonin dengan obat lain harus menyadari potensi interaksi melatonin ini.
Obat tekanan darah seperti clonidine mungkin kurang efektif untuk pasien yang juga menggunakan melatonin. Penghambat saluran kalsium yang digunakan untuk mengatur tekanan darah dapat mengurangi jumlah melatonin yang masuk ke otak. Obat beta-blocker yang digunakan untuk tekanan darah mungkin tidak mempengaruhi suplemen melatonin, tetapi mereka dapat menurunkan kadar melatonin yang diproduksi oleh tubuh.
Obat steroid yang digunakan untuk mengurangi respons sistem kekebalan dapat dipengaruhi secara negatif oleh melatonin. Interaksi melatonin dengan kortikosteroid, khususnya, dapat menyebabkan mereka berhenti bekerja. Obat lain yang digunakan untuk memediasi respons inflamasi, seperti obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) seperti ibuprofen, juga dapat terpengaruh. Obat-obatan ini dapat mengurangi kemanjuran suplemen ini dengan menurunkan kadar plasmanya.
Interaksi melatonin yang serius dengan beberapa antidepresan telah dilaporkan. Antidepresan sudah meningkatkan kadar melatonin alami, jadi menambahkan lebih banyak suplemen ini dapat menyebabkan gejala seperti overdosis. Gejala-gejala ini dapat mencakup kebingungan, kehilangan ingatan, kantuk yang ekstrem, dan kesulitan bernapas. Tidak semua antidepresan dapat menyebabkan gejala ini, tetapi berkonsultasi dengan dokter sebelum mencampurnya dengan melatonin dapat membantu mencegah komplikasi berbahaya.
Mengambil antikoagulan dengan suplemen ini juga dapat membuat interaksi melatonin yang merugikan. Melatonin menghambat pembentukan bekuan darah, sehingga mencampurnya dengan antikoagulan seperti warfarin bisa sangat menghambat pembekuan setelah luka di tubuh. Karena itu, kombinasi keduanya dapat menghasilkan hasil yang berbahaya.
Mencampur suplemen ini dengan insulin dan obat diabetes lainnya dapat mengakibatkan konsekuensi yang berbahaya. Normalnya, melatonin berperan dalam meningkatkan gula darah. Oleh karena itu, ia cenderung bekerja melawan obat diabetes yang mengurangi kadar gula. Dalam kasus ekstrim, melatonin dapat mencegah obat ini bekerja.
Penelitian telah menunjukkan kemungkinan interaksi antara melatonin dan beberapa jenis antipsikotik. Antipsikotik, setelah jangka waktu tertentu, dapat menyebabkan kondisi yang dikenal sebagai tardive dyskinesia. Kondisi ini mengakibatkan gerakan berulang pada wajah dan mulut, terutama berupa gerakan mencubit bibir dan lidah. Individu dalam satu penelitian menunjukkan kecenderungan berkurang untuk terlibat dalam perilaku ini setelah mengambil melatonin, meskipun efeknya hanya sementara.