Tingkat disfungsi seksual, seperti masalah ereksi, ketidaktertarikan pada seks, atau ketidakmampuan untuk mencapai orgasme sangat tinggi ketika orang menggunakan inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI). Hubungan utama antara SSRI dan disfungsi seksual adalah frekuensi terjadinya disfungsi seksual dengan penggunaan SSRI: pada sekitar 30-70% pengguna. Beberapa antidepresan yang menghasilkan lebih banyak serotonin bebas cenderung menyebabkan efek samping daripada yang lain, tetapi bahkan pada tingkat rendah, risiko 30% berarti satu dari tiga orang yang memakai obat ini akan mengalami semacam kesulitan seksual. Studi menunjukkan bahwa sulit untuk sepenuhnya menentukan hubungan yang tepat antara pengambilan kembali serotonin dan masalah seksual karena semua SSRI memiliki setidaknya tindakan lemah pada neurotransmiter lain.
Obat-obatan yang tampaknya paling menunjukkan hubungan antara SSRI dan disfungsi seksual termasuk Prozac®, Paxil® dan Zoloft®. Semua obat ini setidaknya mempengaruhi neurotransmiter lain seperti dopamin, norepinefrin, dan asetilkolin secara minimal. Ini mengemukakan bahwa beberapa tindakan obat ini pada neurotransmitter selain serotonin mungkin menjadi bagian dari masalah. Obat-obatan yang paling sedikit mempengaruhi bahan kimia otak tambahan ini mungkin terkait dengan risiko masalah seksual yang lebih rendah, tetapi masih signifikan secara klinis.
Di sisi lain, teori ini dapat dibantah sampai tingkat tertentu oleh obat-obatan yang bekerja pada neurotransmiter lain tetapi tidak mempengaruhi serotonin. Bupropion (Wellbutrin®) adalah contohnya. Ini adalah antidepresan atipikal yang mempengaruhi dopamin dan norepinefrin dan merupakan salah satu dari sedikit antidepresan yang tidak menyebabkan disfungsi seksual. Kehadirannya dalam berbagai obat yang digunakan untuk mengobati depresi menunjukkan bahwa penghambatan reuptake serotonin adalah salah satu alasan utama hubungan SSRI dan disfungsi seksual. Mungkin ada penjelasan lain juga, seperti bahwa beberapa tindakan pada kombinasi neurotransmiter paling mungkin menciptakan masalah seksual.
Ada beberapa cara untuk memutuskan hubungan antara SSRI dan disfungsi seksual. Dokter dapat meresepkan obat seperti Viagra® yang mengobati gejala seperti disfungsi ereksi sesuai kebutuhan. Terkadang amfetamin seperti methylphenidate dapat membantu. Pilihan lain adalah menambahkan bupropion sebagai terapi tambahan pada antidepresan utama atau mengalihkan pasien ke bupropion saja atau antidepresan lain dengan profil efek samping seksual yang lebih rendah.
Perlu dicatat bahwa kadang-kadang hubungan antara SSRI dan disfungsi seksual bermanfaat. Pria yang menderita ejakulasi dini mungkin berhasil mengatasi kondisi tersebut saat mereka menggunakan SSRI. Karena penghambatan reuptake serotonin cenderung memperlambat respons seksual, ini dapat meningkatkan kemampuan untuk mempertahankan ereksi selama hubungan seksual.