Sistem limfatik dan sistem kekebalan adalah dua sistem tubuh yang berbeda tetapi saling terkait dalam beberapa cara. Sistem kekebalan ada di seluruh tubuh, tetapi sebagian besar komponen aktifnya bergerak di sepanjang jalur fisik sistem limfatik. Tanpa pembuluh getah bening, berbagai fungsi sistem kekebalan akan menjadi hampir tidak berguna. Sebagian besar pertahanan tubuh bergantung pada sel darah putih dan pelepasan oksigen tambahan yang disaring dari sistem limfatik. Sel-sel ini diangkut ke area yang dibutuhkan untuk melawan partikel yang dianggap oleh sistem kekebalan sebagai benda asing dan mungkin berbahaya.
Hubungan antara sistem limfatik dan sistem kekebalan pertama kali dapat dilihat di salah satu organ sekunder sistem getah bening, kelenjar getah bening. Protein apa pun, seperti yang dikodekan dalam virus influenza atau yang ada dalam kerang, dapat dilihat oleh tubuh sebagai antigen. Alergi hewan biasanya dapat dilacak dengan adanya protein yang tidak diinginkan juga, seperti halnya dengan reaksi alergi pada kucing karena bulu kucing mengandung protein spesifik dalam jumlah tinggi. Kelenjar getah bening memperoleh antigen melalui sistem peredaran darah melalui jalur getah bening dan kemudian “memperkenalkan” antigen ke sel sistem kekebalan naif, seperti Sel T CD4, untuk memulai proses pembentukan respons imun yang cerdas terhadap zat tersebut. Kelenjar getah bening juga memiliki konsentrasi tinggi makrofag sistem kekebalan, atau sel yang mencerna materi yang tidak diinginkan, membantu memurnikan darah dan getah bening itu sendiri.
Limfosit, yang diketahui penting baik dalam sistem limfatik dan sistem kekebalan, adalah jenis sel darah putih generik yang dapat dibedakan oleh tubuh untuk tugas-tugas tertentu yang diperantarai kekebalan. Limfosit tumbuh di sumsum tulang, terutama tulang panjang tubuh, seperti tulang paha. Beberapa limfosit bermigrasi ke kelenjar timus dan dipisahkan menjadi sel T yang mengidentifikasi, menyerang secara langsung, atau menghancurkan patogen dengan berbagai cara lain, tergantung pada jenis sel T yang tepat dimana limfosit menjadi. Limfosit juga dapat dibagi menjadi sel-B saat masih berada di sumsum tulang. Setelah matang, sel-B berkontribusi pada sistem limfatik dan sistem kekebalan dengan memproduksi dan mempercepat antibodi untuk melawan partikel infeksi yang sudah dikenali di seluruh tubuh.
Alergi terhadap hal-hal seperti debu, jamur, dan serbuk sari dimediasi oleh sistem limfatik dan sistem kekebalan juga. Setelah terpapar zat yang mengiritasi, orang yang alergi menghasilkan antibodi, sel T, dan sel B yang sensitif terhadapnya. Antibodi mengikat sel mast, jenis lain dari sel darah putih, yang menghasilkan histamin, penyebab gejala alergi yang paling jelas.